Введение
Теория эволюции посредством изменений на молекулярном уровне
Нейтральная теория молекулярной эволюции утверждает, что большинство эволюционных изменений происходит на молекулярном уровне, и большая часть изменчивости внутри и между видами обусловлена случайным генетическим дрейфом мутантных аллелей, которые являются селективно нейтральными. Теория применима только к эволюции на молекулярном уровне и согласуется с фенотипической эволюцией, формируемой естественным отбором, как это было постулировано Чарльзом Дарвином. Нейтральная теория допускает, что большинство мутаций могут быть вредными, но утверждает, что поскольку они быстро удаляются естественным отбором, они не вносят существенного вклада в изменчивость внутри и между видами на молекулярном уровне. Нейтральная мутация – это мутация, которая не влияет на способность организма выживать и размножаться. Нейтральная теория предполагает, что большинство мутаций, которые не являются вредными, являются нейтральными, а не полезными. Поскольку в каждом поколении вида отбирается лишь часть гамет, нейтральная теория предполагает, что мутантный аллель может возникнуть в популяции и достичь фиксации случайно, а не благодаря селективному преимуществу. Теория была предложена японским биологом Мотоо Кимурой в 1968 году, а независимо от него – двумя американскими биологами Джеком Лестером Кингом и Томасом Хьюзом Джуксом в 1969 году, и подробно описана Кимурой в его монографии 1983 года «Нейтральная теория молекулярной эволюции». За предложением нейтральной теории последовали обширные «нейтралистско-селекционистские» дебаты об интерпретации закономерностей молекулярной дивергенции и полиморфизма генов, достигшие пика в 1970-х и 1980-х годах. Нейтральная теория часто используется в качестве нулевой гипотезы, в отличие от адаптивных объяснений, для описания возникновения морфологических или генетических признаков у организмов и популяций. Это было предложено в ряде областей, включая объяснение генетической изменчивости между популяциями одного номинативного вида и возникновение сложных субклеточных механизмов.
Происхождение
В то время как некоторые ученые, такие как Фриз (1962) и Фриз и Йошида (1965), предполагали, что нейтральные мутации, вероятно, широко распространены, оригинальное математическое обоснование теории было опубликовано Р. А. Фишером в 1930 году. Однако Фишер привел веские аргументы в пользу того, что на практике нейтральные замены генов будут крайне редки. Последовательную теорию нейтральной эволюции впервые предложил Мотоо Кимура в 1968 году, а Кинг и Джукс – независимо друг от друга в 1969 году. Кимура изначально сосредоточился на различиях между видами, а Кинг и Джукс – на различиях внутри видов. Многие молекулярные биологи и популяционные генетики также внесли вклад в развитие нейтральной теории. Принципы популяционной генетики, разработанные Дж. Б. С. Холдейном, Р. А. Фишером и Сеуоллом Райтом, создали математический подход к анализу частот генов, который способствовал развитию теории Кимуры. Дилемма Холдейна, касающаяся стоимости отбора, послужила мотивацией для Кимуры. Холдейн оценил, что для закрепления полезной мутации в линии млекопитающих требуется около 300 поколений, что означает, что количество замен (1,5 в год) в эволюции между человеком и шимпанзе было слишком велико, чтобы объяснять его только полезными мутациями.
Функциональное ограничение
Нейтральная теория утверждает, что с ослаблением функциональных ограничений возрастает вероятность нейтральности мутации, и, следовательно, должна возрастать скорость расхождения последовательностей. При сравнении различных белков, чрезвычайно высокие скорости эволюции наблюдались у белков, таких как фибринопептиды и С-цепь молекулы проинсулина, которые обладают малой или отсутствующей функциональностью по сравнению с их активными формами. Кимура и Охта также оценили, что альфа- и бета-цепи на поверхности белка гемоглобина эволюционируют почти в десять раз быстрее, чем внутренние полости, что указывает на то, что общая молекулярная структура гемоглобина менее важна, чем его внутренняя часть, где расположены содержащие железо гемогруппы. Имеются данные о том, что скорость замещения нуклеотидов особенно высока в третьем положении кодона, где функциональные ограничения минимальны. Эта точка зрения частично основана на вырожденности генетического кода, при котором последовательности из трех нуклеотидов (кодоны) могут различаться, но при этом кодировать одну и ту же аминокислоту (например, GCC и GCA кодируют аланин). Таким образом, многие потенциальные однонуклеотидные изменения фактически являются «молчаливыми» или «неэкспрессированными» (см. синонимичные или молчаливые замены). Считается, что такие изменения оказывают незначительное или вообще не оказывают биологического эффекта.
Количественная теория
Кимура также разработал модель бесконечных участков (ISM) для понимания эволюционных скоростей мутантных аллелей. Если обозначить скорость мутации гамет в поколение для особей, каждая из которых имеет два набора хромосом, то общее число новых мутантов в каждом поколении будет равно . Пусть теперь обозначим скорость эволюции как вероятность фиксации мутантного аллеля в популяции. Согласно ISM, селективно нейтральные мутации возникают со скоростью в каждой из копий гена и фиксируются с вероятностью . Поскольку любой из генов может зафиксироваться в популяции, то , что приводит к следующему уравнению эволюционной скорости:
Это означает, что если бы все мутации были нейтральными, то скорость накопления фиксированных различий между расходящимися популяциями предсказывается равной скорости мутаций на одну особь, независимо от размера популяции. Когда доля нейтральных мутаций постоянна, постоянной становится и скорость дивергенции между популяциями. Это даёт теоретическое обоснование концепции молекулярных часов, которая предшествовала нейтральной теории. ISM также демонстрирует постоянство, наблюдаемое в молекулярных линиях. Предполагается, что этот стохастический процесс подчиняется уравнениям, описывающим случайный генетический дрейф, возникающий из-за случайности выборки, а не, например, генетического автостопа нейтрального аллеля из-за генетической сцепленности с не нейтральными аллелями. После появления в результате мутации нейтральный аллель может стать более распространенным в популяции посредством генетического дрейфа. Обычно он теряется, но в редких случаях может зафиксироваться, то есть новый аллель становится преобладающим в популяции. Согласно нейтральной теории молекулярной эволюции, количество генетического разнообразия внутри вида должно быть пропорционально эффективному размеру популяции.
Дебаты "нейтралистов-селекционистов"
Когда теория Кимуры была опубликована, разгорелись острые дебаты, главным образом касавшиеся относительного соотношения полиморфных и фиксированных аллелей, которые считаются "нейтральными" или "ненейтральными". Генетический полиморфизм означает, что в пределах вида сосуществуют различные формы определенных генов, и, следовательно, белков, которые они кодируют. Селекционисты утверждали, что такие полиморфизмы поддерживаются балансирующим отбором, в то время как нейтралисты рассматривают изменчивость белков как временную фазу молекулярной эволюции. Это согласуется с предположением нейтральной теории о том, что более крупные субъединицы должны иметь более высокую частоту нейтральных мутаций. Селекционисты, напротив, полагают, что именно условия окружающей среды являются основными факторами, определяющими полиморфизм, а не структурные и функциональные особенности. Хотя высокий уровень генетического разнообразия изначально приводился как аргумент в пользу нейтральной теории, парадокс изменчивости стал одним из самых весомых аргументов против неё. Существует множество статистических методов для проверки того, насколько хорошо нейтральная теория описывает эволюцию (например, тест Макдональда — Крейтмана), и многие авторы заявляли об обнаружении следов отбора. Однако некоторые исследователи продолжают утверждать, что нейтральная теория сохраняет свою силу, расширяя её определение, чтобы включить фоновый отбор на связанных участках.
Почти нейтральная теория
Томоко Охта также подчеркнула важность почти нейтральных мутаций, в особенности слегка вредных мутаций. Теория почти нейтральности исходит из предсказания нейтральной теории о том, что баланс между отбором и генетическим дрейфом зависит от эффективной численности популяции. Почти нейтральные мутации – это мутации, коэффициенты отбора которых меньше величины, обратной удвоенной эффективной численности популяции. Популяционная динамика почти нейтральных мутаций лишь незначительно отличается от динамики нейтральных мутаций, если абсолютная величина коэффициента отбора не превышает 1/N, где N – эффективная численность популяции в отношении отбора. В крупных популяциях отбор может снижать частоту слегка вредных мутаций, действуя таким образом, как будто они вредны. Однако в небольших популяциях генетический дрейф может легче преодолевать отбор, в результате чего слегка вредные мутации ведут себя как нейтральные и фиксируются или теряются. Конструктивная нейтральная эволюция (CNE) – это теория, предполагающая, что сложные структуры и процессы могут возникать в результате нейтральных переходов. Хотя это отдельная теория, акцент на нейтральности как на процессе, при котором нейтральные аллели случайно фиксируются генетическим дрейфом, вдохновлен более ранней попыткой нейтральной теории подчеркнуть ее важность в эволюции. В данном случае потеря B или взаимодействия A:B окажет негативное влияние на приспособленность, и поэтому очищающий отбор устранит организмы, в которых это происходит. Хотя каждый из этих шагов по отдельности обратим (например, A может восстановить способность функционировать независимо, или взаимодействие A:B может быть утрачено), случайная последовательность мутаций, как правило, еще больше снижает способность A функционировать независимо, а случайное блуждание по пространству зависимостей вполне может привести к конфигурации, при которой возвращение к функциональной независимости A становится маловероятным, что делает CNE однонаправленным или "трещоточным" процессом. CNE, которая не апеллирует к адаптационным механизмам для объяснения происхождения более сложных систем (включающих большее количество частей и взаимодействий, определяющих целостность), находит применение в понимании эволюционного происхождения сплайсосомного эукариотического комплекса, редактирования РНК, дополнительных рибосомальных белков сверх основных, появления длинных некодирующих РНК из "мусорной" ДНК и так далее. В некоторых случаях методы реконструкции предковых последовательностей позволили экспериментально продемонстрировать некоторые предложенные примеры CNE, например, в гетероолигомерных кольцевых белковых комплексах у некоторых грибковых линий. CNE также предлагается в качестве нулевой гипотезы для объяснения сложных структур, и, следовательно, адаптационные объяснения возникновения сложности должны быть строго проверены в каждом конкретном случае по сравнению с этой нулевой гипотезой перед принятием. Основания для использования CNE в качестве нулевой гипотезы заключаются в том, что она не предполагает, что изменения предоставляли адаптивное преимущество хозяину или что они подвергались направленному отбору, при этом сохраняя важность более строгих доказательств адаптации при ее рассмотрении, чтобы избежать чрезмерных недостатков адаптационизма, критикуемых Гулдом и Левонтином.
Эмпирические доказательства нейтральной теории
Предсказания, вытекающие из нейтральной теории, как правило, подтверждаются в исследованиях молекулярной эволюции. Одним из следствий нейтральной теории является то, что эффективность положительного отбора выше в популяциях или видах с большей эффективной численностью. Эта взаимосвязь между эффективной численностью популяции и эффективностью отбора была продемонстрирована геномными исследованиями видов, включая шимпанзе и человека. В небольших популяциях (например, при прохождении популяции через "бутылочное горлышко" во время видообразования) должны накапливаться слабо вредные мутации. Данные по различным видам подтверждают это предсказание, поскольку соотношение несинонимичных к синонимичным нуклеотидным замещениям между видами обычно превышает таковое внутри видов. Эмпирическое подтверждение нейтральной теории может варьироваться в зависимости от типа исследуемых геномных данных и статистических методов, используемых для выявления положительного отбора. Например, байесовские методы для обнаружения отобранных кодонов и тесты Макдональда — Крейтмана подвергались критике из-за высокой вероятности ложноположительных результатов при идентификации положительного отбора.