Stargardt disease

Введение

Генетическая форма дегенерации желтого пятна Болезнь Старгардта является наиболее распространенным наследственным одногенным заболеванием сетчатки. С точки зрения первого описания заболевания, оно следует автосомно-рецессивной модели наследования, которая позже была связана с биаллельными вариантами гена ABCA4 (STGD1). Однако существуют болезни, подобные Stargardt, с имитирующими фенотипами, которые называются STGD3 и STGD4, и имеют аутосомно-доминирующую наследственность из-за дефектов с генами ELOVL4 или PROM1, соответственно. Для него характерна дегенерация желтого пятна, которая начинается в детстве, подростковом или взрослом возрасте, в результате чего происходит постепенная потеря зрения.

Диагноз

Диагноз ставится сначала клинически, с помощью истории болезни и обследования, обычно с помощью лампы Slit. Если будут обнаружены характерные признаки, проводимые исследования будут зависеть от местного оборудования и могут включать сканирующую лазерную офтальмоскопию, которая выделяет области автофлуоресценции, связанные с патологией сетчатки. Спектродоменная оптическая когеренсная томография, электроретинография и микропериметрия также полезны для диагностики и прогнозирования. Флуоресцеиновая ангиография используется реже, чем в прошлом. После этих исследований может проводиться генетическое тестирование, чтобы избежать ошибочного диагноза. Другие заболевания могут иметь перекрывающиеся фенотипические особенности с болезнью Старгардта, а сама болезнь имеет несколько вариантов. В одном исследовании 35% пациентов, у которых диагностировали болезнь Старгардта при физическом офтальмологическом осмотре, были неправильно диагностированы при последующем генетическом тестировании. Генетическое тестирование может быть использовано для обеспечения правильного диагноза, для которого может быть применено правильное лечение.

Лечение

В настоящее время нет генной терапии для болезни Старгардта. Однако офтальмологи рекомендуют принимать меры, которые могут замедлить развитие болезни. В настоящее время не существует перспективных клинических испытаний, подтверждающих эти рекомендации, но они основаны на научном понимании механизмов, лежащих в основе патологии заболевания. Есть три стратегии, которые врачи рекомендуют для уменьшения потенциального вреда: уменьшение воздействия ультрафиолетового излучения на сетчатку, избегание избыточного количества витамина А в надежде снизить накопление липофуцина и поддержание хорошего общего состояния здоровья и диеты. Подход MD Stem Cells, использующий стволовые клетки, полученные из костного мозга, показал пользу при различных заболеваниях сетчатки. В исследовании Stargardt у 94, 1% пациентов улучшилось зрение или оно оставалось стабильным, результаты показали высокую статистическую значимость (p=0, 0004). Причины улучшения могут включать перенос органелл (митохондрии, лизосомы), повышенное очищение токсичных побочных продуктов витамина А и нейропротекцию фоторецепторов. Ультрафиолетовый свет обладает большей энергией и более разрушительным спектром длин волн, чем видимый свет. Чтобы смягчить это, некоторые офтальмологи могут рекомендовать пациенту носить ширококрасную шляпу или солнцезащитные очки, когда он находится на улице. Такие продукты, как капуста, тыква и сладкая картошка, часто имеют желтый или оранжевый цвет, но некоторые, например печень, - нет. На рынке есть добавки, содержащие больше, чем необходимое количество витамина А, и их следует избегать, но каждый человек должен обсудить это со своим врачом. Курение, избыточный вес или ожирение, а также плохое питание могут также способствовать более быстрому вырождению. С другой стороны, употребление жирной рыбы в рационе, подобном тому, который рекомендуют врачи при возрастной дегенерации желтого пятна, может замедлить прогрессирование болезни. Технологические достижения принесли устройства, которые помогают пациентам Старгардта, теряющим зрение, сохранять свою независимость. Средства для слабовидящих могут включать в себя линзы для рук и электронные устройства, которые позволяют людям, страдающим слепотой, выполнять повседневные задачи. Болезнь Старгардта не влияет на общее состояние здоровья и продолжительность жизни нормальна. Некоторые пациенты, обычно с поздней формой заболевания, могут сохранять отличную остроту зрения в течение длительного периода времени и, следовательно, могут выполнять такие задачи, как чтение или вождение автомобиля.

At present there is no gene therapy for Stargardt Disease. However, ophthalmologists recommend measures that could slow the rate of progression. There are no prospective clinical trials to support these recommendations, but they are based on scientific understanding of the mechanisms underlying the disease pathology. There are three strategies doctors recommend for potential harm reduction: reducing retinal exposure to damaging ultraviolet light, avoiding excess Vitamin A with the hope of lowering lipofuscin accumulation and maintaining good general health and diet. MD Stem Cells' approach using Bone Marrow Derived Stem Cells has shown benefit in various retinal diseases. In Stargardt, 94.1% of patients had improved vision or remained stable with results showing high statistical significance (p=0.0004). Reasons for improvement may include transfer of organelles (mitochondria, lysosomes), enhanced clearing of toxic Vitamin A byproducts, and neuroprotection of photoreceptors. Ultra violet light has more energy and is a more damaging wavelength spectra than visible light. In an effort to mitigate this, some ophthalmologists may recommend that the patient wears a broad brimmed hat or sunglasses when they are outdoors. Foods with a high vitamin A content are often yellow or orange in color, such as squash, pumpkin, and sweet potato, but some, such as liver, are not. There are supplements on the market with more than a daily allowance of vitamin A that should be avoided, but each individual should discuss this with their doctor. Smoking, overweight or obesity, and poor diet quality may also contribute to more rapid degeneration. On the other hand, the consumption of oily fish, in a diet similar to that which doctors recommend for age related macular degeneration, can be used to slow the progression of the disease. Advances in technology have brought devices that help Stargardt patients who are losing their vision maintain their independence. Low vision aids can range from hand lenses to electronic devices and can allow those losing their vision to be able to carry out daily activities. Stargardt disease has no impact on general health and life expectancy is normal. Some patients, usually those with the late onset form, can maintain excellent visual acuities for extended periods and are therefore able to perform tasks such as reading or driving.

История

Карл Старгардт (1875-1927) - немецкий офтальмолог, родившийся в Берлине. Учился медицине в Кильском университете, получив квалификацию в 1899 году. Позже он стал руководителем офтальмологической клиники Боннского университета, а затем занимал должность председателя кафедры офтальмологии в Университете Марбурга. В 1909 году он описал 7 пациентов с рецессивно унаследованной макулярной дистрофией, теперь известной как болезнь Старгардта, описываемой как прогрессирующее и тяжелое снижение центрального зрения, которое развивается в первом и втором десятилетии жизни. Kubota Vision проводит клинические испытания фазы III модулятора визуального цикла, который модулирует активность RPE65 для лечения болезни Старгарда. Kubota Vision опубликовала результаты исследования диапазона доз препарата, известного как Emixustat, с результатами, которые повлияют на выбор дозы для их испытаний фазы III, которые должны завершиться в июне 2022 года. Терапия стволовыми клетками включает в себя инъекцию клеток, способных к созреванию в дифференцированные и функционирующие клетки сетчатки. Эта терапия может остановить прогрессирование заболевания и в долгосрочной перспективе улучшить зрение. Для улучшения зрения эта техника должна будет воспроизвести сложную многослойную и нейроанатомию сетчатки. Есть несколько исследовательских групп, работающих со стволовыми клетками, одна из которых - Ocata Therapeutics. Alkeus Pharma оценивает потенциал деутерированного витамина А в качестве лекарственного средства ALK 001. Надеется, что деутерированный витамин А уменьшит накопление токсичных метаболитов витамина А в сетчатке и, следовательно, замедлит ухудшение зрения. Для создания деутерированного витамина А некоторые атомы водорода заменяются изотопом дейтерия, который имеет дополнительный нейтрон и, следовательно, в два раза превышает стандартную атомную массу водорода. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы II с использованием ALK 001 с предполагаемой датой завершения в декабре 2024 года. MD Stem Cells, компания по клиническому развитию исследований врачей, использующая аутологичные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BMSC), опубликовала результаты кохорты болезни Старгардта в рамках их текущего клинического исследования стволовых клеток офтальмологии II (SCOTS2) (NCT 03011541). Среднее улучшение зрения составило 17, 96% (95% CI, 16, 39 - 19, 53%), при этом в 61, 8% случаев улучшение зрения и в 23, 5% случаев стабильность зрения без возникновения нежелательных эффектов. Имплантаты сетчатки находятся на ранних стадиях разработки, и их использование может принести пользу многим людям с нарушениями зрения, хотя имплантация и поддержание электрического устройства в глазу, которое взаимодействует с зрительным нервом, представляет много проблем. Пример устройства, изготовленного ретинарным протезом Argus, камера - это внешнее устройство, удерживаемое на очках, сигнал камеры обрабатывается, а затем подается через провода в сетчатку, чтобы закончить в некоторых электродах, которые взаимодействуют с зрительным нервом.

Karl Stargardt (1875–1927) was a German ophthalmologist born in Berlin. He studied medicine at the University of Kiel, qualifying in 1899. He later became head of the Bonn University's ophthalmology clinic, followed by a post as chair of ophthalmology at the University of Marburg. In 1909 he described 7 patients with a recessively inherited macular dystrophy, now known as Stargardt's disease, being described as a progressive and severe reduction of central vision, which develops in the first and second decade of life. Kubota Vision is in Phase III clinical trials of a visual cycle modulator that modulates RPE65 activity to treat Stargardt's. Kubota Vision published the results of a dose range study of a drug known as Emixustat, with findings that will effect dose selection for their phase III trial set to complete in June 2022. Stem cell therapy involves injecting cells with the potential to mature into differentiated and functioning retinal cells. This therapy has the potential stop disease progression and in the long term improve vision. To improve vision this technique will need to replicate the complex multi layered and neurally anatomy of the retina. There are a number of research groups working with stem cells one of which is Ocata Therapeutics. Alkeus Pharma is evaluating the potential of deuterated vitamin A as the drug ALK 001. The hope is that the deuterated vitamin A will reduce the build up of toxic vitamin A metabolites in the retina and therefore slow rate of visual deterioration. To create deuterated vitamin A some of the hydrogen atoms are replaced with the isotope deuterium which has an extra neutron and is therefore twice the standard atomic weight of hydrogen. A Phase II clinical trial is taking place using ALK 001 with an estimated completion date of December 2024. MD Stem Cells, a research physician clinical development company using autologous bone marrow derived stem cells (BMSC), has released results of the Stargardt Disease cohort within their ongoing Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) clinical trial (NCT 03011541). Average visual improvement was 17.96% (95% CI, 16.39 to 19.53%) with 61.8% of eyes improving and 23.5% remaining stable with no adverse events occurring. Retinal implants are in the early stages of development and their use could be of benefit to many people with visual impairment though implanting and maintaining an electrical device within the eye that interfaces with the optic nerve presents many challenges. An example of a device is made by Argus retinal prosthesis, the camera is an external device held on spectacles, the camera signal is processed and then fed via wires into the retina to terminate in some electrodes that interface with the optic nerve.