Введение
Стадия клеточного цикла Переход G1/S - это стадия клеточного цикла на границе между фазой G1, в которой растет клетка, и фазой S, во время которой реплицируется ДНК. Она регулируется контрольными точками клеточного цикла для обеспечения целостности клеточного цикла, а последующая S-фаза может приостановиться в ответ на неправильно или частично реплицированную ДНК. Во время этого перехода клетка принимает решение о том, чтобы стать бездействующей (ввести G0), дифференцироваться, производить ремонт ДНК или размножаться на основе сигналов окружающей среды и молекулярных сигнальных входов. Переход G1/S происходит поздно в G1, и отсутствие или неправильное применение этой высоко регулируемой контрольной точки может привести к клеточной трансформации и заболеваниям, таким как рак. Это "точка невозврата", за которой клетка стремится к делению; в дрожжах это называется точкой начала, а в многоклеточных эукариот это называется точкой ограничения (точка R). Если клетка проходит через переход G1/S, она продолжит цикл клеток независимо от входящих митогенных факторов из-за положительной обратной связи транскрипции G1S. Интерфаза далее разбивается на фазу G1 (GAP 1), фазу S (синтез), фазу G2 (GAP 2) и фазу митотическую (M), которая, в свою очередь, разбивается на митоз и цитокинез. После цитокинеза, во время фазы G1 клетки контролируют окружающую среду для потенциальных факторов роста, увеличиваются в размерах и, достигнув порогового размера (рРНК и общее содержание белка, характерное для данного типа клеток), начинают прогрессировать через фазу S. Во время фазы S клетка также дублирует центросому, или организационный центр микротубулей, что имеет решающее значение для разделения ДНК в фазе M. После полного синтеза ДНК клетка входит в фазу G2, где она продолжает расти в подготовке к митозу. После интерфазы клетка переходит в митоз, содержащий четыре подстадии: профазу, анафазу, метафазу и телофазу. При митозе ДНК конденсируется в хромосомы, которые выстраиваются и разделяются митотическим шпинделем. После того, как дублированная ДНК отделяется на противоположных концах клетки, цитоплазма клетки делится на две части во время цитокинеза, в результате чего образуются две дочерние клетки. Система контроля клеточного цикла имеет биохимическую основу, так что белки фактора, способствующего митозу (MPF), контролируют переход от одной фазы к следующей на основе ряда контрольных точек. MPF представляет собой димер белка, состоящий из циклина и циклинозависимой киназы (Cdk), серинной и треониновой киназы, которые объединяются в разных точках цикла для контроля прогрессирования клеток в течение цикла. Когда циклин связывается с Cdk, Cdk активируется и фосфорилирует серин и треонин на других белках, вызывая активацию и деградацию других белков, позволяя клетке перейти через клеточный цикл.
The G1/S transition is a stage in the cell cycle at the boundary between the G1 phase, in which the cell grows, and the S phase, during which DNA is replicated. It is governed by cell cycle checkpoints to ensure cell cycle integrity and the subsequent S phase can pause in response to improperly or partially replicated DNA. During this transition the cell makes decisions to become quiescent (enter G0), differentiate, make DNA repairs, or proliferate based on environmental cues and molecular signaling inputs. The G1/S transition occurs late in G1 and the absence or improper application of this highly regulated checkpoint can lead to cellular transformation and disease states such as cancer. It is a "point of no return" beyond which the cell is committed to dividing; in yeast this is called the Start point, and in multicellular eukaryotes it is termed the restriction point (R Point). If a cell passes through the G1/S transition the cell will continue through the cell cycle regardless of incoming mitogenic factors due to the positive feed back loop of G1 S transcription. Interphase is further broken down into the G1 (GAP 1) phase, S (Synthesis) phase, G2 (GAP 2) phase and the mitotic (M) phase which in turn is broken down into mitosis and cytokinesis. Following cytokinesis, during G1 phase the cells monitor environment for the potential growth factors, grow larger and once achieve the threshold size (rRNA and overall protein content characteristic for a given cell type) they start progression through S phase. During S phase, the cell also duplicates the centrosome, or microtubule organizing center, which is critical for DNA separation in the M phase. After complete synthesis of its DNA, the cell enters the G2 phase where it continues to grow in preparation for mitosis. Following interphase, the cell transitions into mitosis, containing four sub stages: prophase, anaphase, metaphase, and telophase. In mitosis, DNA condenses into chromosomes, which are lined up and separated by the mitotic spindle. After duplicate DNA is separated on opposite ends of the cell, the cytoplasm of the cell is split in two during cytokinesis resulting in two daughter cells. The cell cycle control system is biochemically based so that the proteins of the mitosis promoting factor (MPF) control the transition from one phase to the next based on a series of checkpoints. MPF is a protein dimer made up of cyclin and cyclin dependent kinase (Cdk), a serine and threonine kinase, which come together at different points in the cycle to control cell progression through the cycle. When cyclin binds to Cdk, Cdk becomes activated and phosphorylates serine and threonine on other proteins causing the activation and degradation of other proteins allowing the cell to transition through the cell cycle.
Белок ретинобластомы (pRB) и переход G1/S
Другой димер, присутствующий в середине G1, состоит из белка ретинобластомы (pRB) и фактора транскрипции E2F. Когда pRb связывается с E2F, E2F неактивен. Поскольку циклин D синтезируется и активирует Cdk4/6, циклин Cdk нацелен на белок Rb для фосфорилирования. При фосфорилировании pRb изменяет конформацию, так что E2F высвобождается и активируется, связываясь с верхними областями генов, инициируя экспрессию. В частности, E2F стимулирует экспрессию других циклинов, включая циклин E и A, и генов, необходимых для репликации ДНК. Циклин Е либо фосфорилирует больше pRb для дальнейшей активации E2F и стимулирования экспрессии большего количества циклина Е, либо обладает способностью увеличивать экспрессию самого себя. Циклин Е также взаимодействует с Cdk2, заставляя клеточный цикл прогрессировать от фазы G1 к фазе S.
Роль ретинобластомы в образовании опухоли
Ретинобластома (Rb) - это рак глаза, вызванный мутантным белком pRb.
Дополнительные процессы на контрольных пунктах повреждения ДНК
Из четырех контрольных пунктов повреждения ДНК, два имеют дополнительный процесс для мониторинга повреждения ДНК, кроме активации p53. Перед входом в S- фазу и во время S- фазы, ATM/ R также активирует Chk1/ 2, который ингибирует Cdc25A, белок, ответственный за активацию циклиновых димеров Cdk. Без активации циклинового димера клетка не может перейти через цикл. Эти две точки контроля имеют дополнительные процессы регулирования, потому что репликация поврежденной ДНК в фазе S может быть вредной для клетки и, что более важно, для организма.