Введение

Белок семейства циклин B является членом семейства циклин. Циклин В является митотическим циклином. Количество циклина В (который связывается с Cdk1) и активность комплекса циклина В Cdk повышаются в течение клеточного цикла до митоза, где они резко падают из-за деградации циклина В (Cdk1 присутствует в качестве составной части). Комплекс Cdk и циклина B называется фактором, способствующим созреванию или фактором, способствующим митозу (MPF).

Функция

Циклин B необходим для прогрессирования клеток в фазу М и из нее. В конце S-фазы фосфатаза cdc25c дефосфорилирует тирозин15, и это активирует циклин B/CDK1 комплекс. После активации комплекс переносится в ядро, где он служит триггером для входа в митоз. Однако, если обнаруживается повреждение ДНК, активируются альтернативные белки, что приводит к ингибирующей фосфорилированию cdc25c и, следовательно, циклинB/ CDK1 не активируется. Для того, чтобы клетка прогрессировала из митоза, необходимо разложение циклина В. Комплекс циклина B/ CDK1 также взаимодействует с рядом других ключевых белков и путей, которые регулируют рост клеток и прогрессирование митоза. Пересечение многих из этих путей связывает уровни циклина В косвенно с индуцированием апоптоза. Комплекс циклина B/ CDK1 играет важную роль в экспрессии сигнала выживания survivin. Сувививин необходим для правильного создания митотического шпинделя, который сильно влияет на жизнеспособность клеток, поэтому при нарушении уровня циклина В клетки испытывают трудности с поляризацией. Снижение уровня выживания и связанные с ним митотические нарушения вызывают апоптоз через опосредованный каспазой 3 путь.

Роль в раковых заболеваниях

Циклин В играет важную роль во многих типах рака. Гиперплазия (неконтролируемый рост клеток) является одним из признаков рака. Поскольку циклин B необходим для митоза клеток и, следовательно, для деления клеток, уровни циклина B часто дерегулируются в опухолях. Когда уровень циклина В повышен, клетки могут преждевременно войти в фазу М и строгий контроль над делением клеток теряется, что является благоприятным условием для развития рака. С другой стороны, если уровни циклина B истощаются, комплекс циклина B/ CDK1 не может образовываться, клетки не могут войти в фазу M и деление клеток замедляется. Некоторые противораковые методы лечения предназначены для предотвращения образования комплекса циклина B/ CDK1 в раковых клетках, чтобы замедлить или предотвратить деление клеток. Большинство из этих методов были нацелены на CDK1, но в области онкологии появляется интерес к циклину B.

Как биомаркер

Уровни циклина можно легко определить с помощью иммуногистологического анализа биопсии опухоли. Тот факт, что циклин В часто нарушает регуляцию в раковых клетках, делает его привлекательным биомаркером. Было проведено много исследований для изучения уровня циклина в опухолях, и было показано, что уровни циклина В являются сильным показателем прогноза во многих типах рака. Как правило, повышенный уровень циклина В свидетельствует о более агрессивных формах рака и плохом прогнозе. Иммуногистологически оцененные уровни циклина В позволили определить, могут ли женщины с раком молочной железы с гормональным рецептором положительным и с отрицательным узлом на 1-й стадии получить пользу от адъювантной терапии. В целом, у женщин с этим раком прогноз очень хороший, смертность за 10 лет составляет всего 5%. Поэтому онкологи редко рекомендуют адъювантную химиотерапию в таких случаях. Однако у небольшого числа пациентов этот тип рака неожиданно агрессивен. Эти редкие пациенты можно идентифицировать по их повышенным уровням циклина В. Кроме того, высокий уровень циклина В также указывает на плохой прогноз и метастазы лимфатических узлов при раке желудка. Однако не все раковые заболевания, которые экспрессируют циклин В в избытке, более агрессивны. Исследование 2009 года показало, что переэкпрессия циклина B при раке яичников указывает на то, что рак вряд ли является злокачественным, в то время как более агрессивные раки яичников эпителиального клеточного происхождения не показывают повышенного циклина B.

Циклин B и p53

Существует сильная перекрестная связь между путями, регулирующими циклин В и геном-супрессором опухоли p53. В целом уровни р53 и циклина В отрицательно коррелируют. Когда накопление р53 вызывает остановку клеточного цикла, уровни протеинов p21 и WAF1 увеличиваются, что препятствует активации комплекса циклин- B/ CDK1 и, следовательно, прогрессированию клеточного цикла. Также было отмечено, что снижение уровня циклина В в клетках увеличивает уровни функционального p53. Поэтому siRNAs для циклина B могут быть эффективным методом лечения рака, в котором функция p53 ингибирована, но ген не удален. В таких случаях снижение уровня циклина В восстанавливает опухолеподавляющую функцию р53 и также предотвращает деление раковых клеток в результате низкого уровня циклина В.