Введение

Член семейства циклинов Циклин Е является членом семейства циклинов. Циклин Е связывается с фазой G1 Cdk2, которая необходима для перехода от фазы G1 к фазе S клеточного цикла, определяющей начало дублирования ДНК. Комплекс циклина E/ CDK2 фосфорилирует p27Kip1 (ингибитор циклина D), маркируя его для деградации, тем самым способствуя экспрессии циклина A, позволяя прогрессировать в фазу S.

Функции циклина Е

Как и все члены семейства циклинов, циклин Е образует комплексы с циклинзависимыми киназами. В частности, циклин Е связывается с CDK2. Циклин Е/ CDK2 регулирует множественные клеточные процессы путем фосфорилирования многочисленных белков, находящихся в нижнем направлении. Циклин Е/ CDK2 играет важную роль в фазе G1 и в переходе фазы G1 S. Циклин E/ CDK2 фосфорилирует белок ретинобластомы (Rb) для стимулирования прогрессирования G1. Гиперфосфорилированный Rb больше не будет взаимодействовать с транскрипционным фактором E2F, таким образом, он будет высвобождаться для стимулирования экспрессии генов, которые переводят клетки в фазу S через фазу G1. Циклин Е/ CDK2 также фосфорилирует p27 и p21 в G1 и S фазах соответственно. Smad3, ключевой медиатор TGF-β, который ингибирует прогрессирование клеточного цикла, может быть фосфорилирован циклином E/ CDK2. Фосфорилирование Smad3 циклином E/ CDK2 ингибирует его транскрипционную активность и в конечном итоге способствует прогрессированию клеточного цикла. CBP/p300 и E2F 5 также являются субстратами циклина E/CDK2. Фосфорилирование этих двух белков стимулирует транскрипционные события во время прогрессирования клеточного цикла. Циклин E/ CDK2 может фосфорилировать p220 (NPAT) для стимулирования транскрипции гистонных генов во время прогрессирования клеточного цикла. Помимо функции в прогрессировании клеточного цикла, циклин E/ CDK2 играет роль в цикле центрисомы. Эта функция выполняется фосфорилирующим нуклеофосмином (NPM). Затем NPM освобождается от связывания с недублированной центросомой, тем самым запуская дублирование. CP110 является еще одним субстратом циклина E/CDK2, который участвует в дублировании центриолов и разделении центросом. Также было показано, что циклин Е/ CDK2 регулирует апоптотический ответ на повреждение ДНК посредством фосфорилирования FOXO1.

Циклин Е и рак

Перевыражение циклина Е коррелирует с опухолеобразованием. Он участвует в различных видах рака, включая рак молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, кожи и легких. Усиление количества копий ДНК циклина Е1 участвует в развитии рака мозга. Кроме того, нарушенная активность циклина Е вызывает специфические аномалии клеточной линии, такие как нарушение созревания из-за увеличения пролиферации клеток и апоптоза или старения. Несколько механизмов приводят к дерегулированной экспрессии циклина Е. В большинстве случаев, амплификация гена вызывает переэкспрессию. Другой механизм - дефектная деградация, вызванная протеозомой. В нескольких раковых клетках были обнаружены мутации FBXW7, которые приводят к потере функции. FBXW7 кодирует белки F-бокса, которые нацелены на циклин E для вездесущности. Переэкпрессия циклина Е может привести к укорочению G1, уменьшению клеточного размера или потере потребности в сыворотке для пролиферации. Дисрегуляция циклина Е наблюдается в 18 - 22% случаев рака молочной железы. Циклин Е является прогностическим маркером рака молочной железы, его измененная экспрессия увеличивается с увеличением стадии и степени опухоли. Изоформы циклина Е с низкой молекулярной массой имеют большое патогенетическое и прогностическое значение для рака молочной железы. Эти изоформы устойчивы к ингибиторам CKIs, более эффективно связываются с CDK2 и могут более эффективно стимулировать прогрессирование клеточного цикла. Они являются замечательным маркером прогноза ранней стадии нодо-негативного рака молочной железы. Важно отметить, что недавние исследования показали, что переэкпрессия циклина Е является механизмом резистентности к трастузумабу у пациентов с раком молочной железы HER2+. Таким образом, совместное лечение трастузумабом с ингибиторами CDK2 может быть эффективной стратегией. Переэкпрессия циклина Е связана с развитием карциномы в различных участках желудочно- кишечного тракта. Среди этих карциномов циклин Е, по-видимому, наиболее важен в раке желудка и толстой кишки. Переэкпрессия циклина Е была обнаружена в 50- 60% случаев аденомы желудка и аденокарциномы желудка. В ~10% колоректальных карциномов обнаруживается амплификация гена циклина E, иногда вместе с амплификацией гена CDK2. Циклин Е также является полезным прогностическим маркером рака легких. Существует значительная связь между переэкспрессией циклина Е и прогнозом рака легких. Считается, что повышенная экспрессия циклина Е коррелирует с худшим прогнозом.