Calcitonin gene-related peptide

Введение

Пептидный гормон у животных Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), является членом семейства пептидов кальцитонина, состоящих из кальцитонина, амилина, адренамедуллина, адренамедуллина 2 (интермедина) и пептида, стимулирующего рецепторы кальцитонина. Кальцитонин в основном вырабатывается клетками С щитовидной железы, в то время как CGRP секретируется и хранится в нервной системе. Этот пептид, в человеке, существует в двух формах: CGRP альфа (α CGRP или CGRP I), и CGRP бета (β CGRP или CGRP II). α CGRP представляет собой 37 аминокислотный нейропептид и образуется путем альтернативного сплайсинга гена кальцитонин/CGRP, расположенного на хромосоме 11. β CGRP менее изучен. У человека β-CGRP отличается от α-CGRP тремя аминокислотами и кодируется в отдельном, близлежащем гене. В семейство CGRP входят кальцитонин (CT), адренамедуллин (AM) и амилин (AMY).

Функция

CGRP вырабатывается как в периферических, так и в центральных нейронах. Это мощный пептидный сосудорасширитель и может функционировать в передаче ноцицепции. В спинном мозге функция и экспрессия CGRP могут отличаться в зависимости от места синтеза. CGRP получается в основном из клеточных тел моторных нейронов, когда синтезируется в вентральном роге спинного мозга и может способствовать регенерации нервной ткани после травмы. И наоборот, CGRP происходит из ганглиона спинного корня, когда синтезируется в спинном роге спинного мозга и может быть связан с передачей боли. В тригеминальной сосудистой системе клеточные тела тригеминального ганглиона являются основным источником CGRP. Считается, что CGRP играет роль в кардиоваскулярном гомеостазе и ноцицепции. В сердце CGRP действует как хронотроп, увеличивая частоту сердечных сокращений. Кроме этих свойств, известно, что CGRP модулирует автономную нервную систему и играет роль в процессе приема пищи. Результаты, полученные в ходе различных экспериментов, проведенных той же исследовательской группой, привели к выводу, что Г-ЦСЖ индуцирует мобилизацию HSC, регулируемую нейропептидом CGRP, полученным от ноцицепторного нерва. Этот пептид оказывает свое воздействие на мобилизацию HSC через путь RAMP1. Рецепторы CGRP встречаются по всему телу, что говорит о том, что белок может модулировать различные физиологические функции во всех основных системах (например, дыхательной, эндокринной, желудочно-кишечной, иммунной и сердечно-сосудистой). Внеклеточный цикл No 2 имеет фундаментальное значение для активирования, индуцированного лигандом, с ключевыми взаимодействиями R274/Y278/D280/W283.

Регулирование

Регуляция пептидного гена, связанного с геном кальцитонина (CGRP), частично контролируется экспрессией сигнального пути митоген-активированных белковых киназ (MAPK), цитокинов, таких как TNFα и iNOS. Агонисты рецепторов 5HT1, такие как суматриптан, увеличивают внутриклеточный кальций, что приводит к снижению активности промотора CGRP. Комплекс центрального рецептора - это рецептор, связанный с белком G, кальцитонин-подобный рецептор (CALCRL), который необходим для CGRP и адренамедуллина (AM-рецепторы). Для функции CGRP CALCRL должен совпадать с RAMP1, где расположен лигандный связывающий домен CGRP. Он также включает два цитоплазматических белка, которые связываются с CALCRL RAMP1 для формирования сигнальной трансдукции. CALCRL содержит подединицу Gα, которая активирует аденилциклазу и зависимые от cAMP сигнальные пути. Рецепторно- опосредованная трансдукция повышает внутриклеточную cAMP-активирующую белковую киназу А, что приводит к фосфорилированию нескольких мишени, включая калий-чувствительные каналы ATP (каналы KATP), внеклеточные сигнальные киназы и факторы транскрипции, такие как белк связывающий элемент с ответной реакцией на cAMP (CREB). В гладкой мышце нейрососудистой области повышение уровня cAMP при активации CGRP приводит к расширению сосудов. Хроническое воздействие CGRP вызывает деградацию лизосом.

Исследования

У пациентов с мигренью и нарушениями височно- челюстного сустава, а также при различных других заболеваниях, таких как сердечная недостаточность, гипертония и сепсис, отмечается повышенный уровень CGRP. Предклинические данные свидетельствуют о том, что во время мигрени активированные первичные сенсорные нейроны (менингеальные ноцицепторы) в тригеминальном ганглии высвобождают CGRP из периферически выступающих нервных окончаний, расположенных в менингах. Наблюдения на людях также показали роль CGRP в патофизиологии мигрени. Активация первичных сенсорных нейронов в тригеминальной сосудистой системе у человека может вызвать высвобождение CGRP. Во время некоторых приступов мигрени повышенные концентрации CGRP могут быть обнаружены как в слюне, так и в плазме, взятой из внешней югулярной вены. Они обычно не метаболизируются печенью и имеют мало прямого влияния на метаболизм более обычных лекарств с малыми молекулами. Они также имеют относительно длительный период полувыведения в организме, но должны вводиться парентерально (желательно инъекцией) из-за очень низкой абсорбции из пищеварительного тракта. Они оказались эффективными для людей, страдающих мигренью, как с аурой, так и без нее, а также эпизодической и хронической кластерной головной болью. Это первый класс профилактических препаратов, первоначально разработанных и одобренных для людей с мигренью. Моноклональные означают, что все антитела сделаны из одного и того же генетического материала, хотя различные МАБ могут быть получены из разных источников, например, из клеток яичников хомяка, из клеток дрожжей или из культуров клеток, которые были гуманизированы. Антитела также производятся многократно, чтобы сделать их все идентичными, что приводит к сложным и относительно дорогим производственным линиям. Антитела - это белки, которые противодействуют или мешают очень специфическим частям другого белка или месту, где белок должен связываться с рецептором. Чаще всего считается, что они используются для предотвращения или борьбы с инфекциями. Первый препарат, одобренный FDA, называется эренумаб (торговое название Aimovig), производимый фармацевтическими компаниями Amgen и Novartis. Он взаимодействует с рецептором CGRP. Небольшое количество нежелательных реакций было зарегистрировано (большинство из них были связаны с реакциями в месте инъекции), а у пациентов наблюдалось значительное снижение мигрени. Второй препарат, одобренный FDA, называется фременезумаб (торговое название Ajovy), производимый фармацевтической компанией Teva. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его можно вводить ежемесячно или каждые три месяца, что дает пользователям возможность выбора. Испытания показали снижение числа дней мигрени более чем на 50% у тех, кто отреагировал на лечение. В ходе исследований было отмечено несколько значительных побочных эффектов, большинство из которых были связаны с реакциями в месте инъекции. Третий препарат, одобренный FDA, называется галканезумаб (торговое название Emgality), производимый компанией Eli Lilly. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Он вводится один раз в месяц, после первого месяца вводится двойная доза. Основные побочные эффекты - реакции в месте инъекции. Одобренный FDA в феврале 2020 года, уброгепант (Ubrelvy) - это пероральный препарат, производимый компанией Allergan. Также одобрен FDA в феврале 2020 года, эптинезумаб (Vyepti) является внутривенным профилактическим препаратом от мигрени, производимым компанией Lundbeck. Фитоканнабиноиды дельта-9-тетрагидроканнабинол (Δ9 THC) и его окислительный побочный продукт каннабинол (CBN) индуцируют независимое высвобождение пептида, связанного с геном кальцитонина, от каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 от чувствительных к капсаицину периваскулярных сенсорных нервов, что не может быть достигнуто другими психотропными каннабиноидами.

Increased levels of CGRP have been reported in migraine and temporomandibular joint disorder patients as well as a variety of other diseases such as cardiac failure, hypertension, and sepsis. Preclinical evidence suggests that, during a migraine, activated primary sensory neurons (meningeal nociceptors) in the trigeminal ganglion release CGRP from their peripherally projecting nerve endings located within the meninges. Human observations have further implicated the role of CGRP in the pathophysiology of migraine. Activation of primary sensory neurons in the trigeminal vascular system in humans can cause the release of CGRP. During some migraine attacks, increased concentrations of CGRP can be found in both saliva and in plasma drawn from the external jugular vein. They typically are not metabolized by the liver and have little direct impact on the metabolism of more conventional small molecule drugs. They also tend to have relatively long half lives in the body, but must be given parenterally (preferably by injection) due to very poor absorption from the digestive tract. They have been proved to be effective in people who experience migraine headaches, both with and without aura, and both episodic and chronic cluster headache. These are the first class of preventive medications originally designed and approved for people with migraine. Monoclonal means all the antibodies are made from the same genetic material, although different MABs may derive from different sources, e. g. from hamster ovarian cells, from yeast cells or from humanized cell cultures. The antibodies are also made repeatedly to make them all identical, which results in difficult and relatively expensive production lines. Antibodies are proteins that counter or interfere with very specific parts of another protein or the site where a protein is supposed to bind to the receptor. Most commonly thought of in being used to prevent or fight off infections. The first approved by the FDA is called erenumab (trade name Aimovig), produced by pharmaceutical company Amgen and Novartis. It interacts with the CGRP receptor. It is injected once monthly with a dose of 70 or 140 mg. Few adverse effects were reported (most related to injection site reactions) and patients had a significant reduction in migraines. The second approved by the FDA is called fremanezumab (trade name Ajovy), produced by the Teva pharmaceutical company. It interacts with the CGRP protein, whose expression is related to migraine attacks. It may be administered monthly or every three months, giving options for users. Trials have shown a reduction of greater than 50% of migraine days for those who responded. There were few significant side effects during trials, most related to injection site reactions. The third approved by the FDA is called galcanezumab (trade name Emgality), produced by the Eli Lilly Company. It interacts with the CGRP protein, whose expression is related to migraine attacks. It is injected once a month, after the first month having a double dose. The main side effects are injection site reactions. Approved by the FDA in February 2020, ubrogepant (Ubrelvy) is an oral medication manufactured by Allergan. Also FDA approved in February 2020, eptinezumab (Vyepti), is an intravenous migraine prophylactic medication manufactured by Lundbeck. The phytocannabinoids delta 9 tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) and its oxidative byproduct cannabinol (CBN) are found to induce a CB1 and CB2 cannabinoid receptor independent release of calcitonin gene related peptide from capsaicin sensitive perivascular sensory nerves, an action other psychotropic cannabinoids cannot do.