Negishi coupling

Введение

Химическая реакция Соединение Негиси является широко используемой реакцией перекрестной связи, каталитизируемой переходными металлами. В реакции органические галоиды или трифлаты соединяются с органоцинковыми соединениями, образуя углеродные связи (C C) в процессе. В качестве металлического катализатора обычно используется вид палладия 0, хотя иногда используется никель. Различные никелевые катализаторы в состоянии окисления Ni0 или NiII могут использоваться в перекрестных соединениях Негиси, таких как Ni(PPh3) 4, Ni(acac) 2, Ni(COD) 2 и т. д. Выходящей группой X обычно является хлорид, бромид или йодид, но также возможны трифлатные и ацетил окси группы. X = Cl обычно приводит к медленным реакциям. Органический остаток R = алкенил, арил, аллил, алкинил или пропаргил. Галид X' в органоцинковом соединении может быть хлоридом, бромом или йодом, а органический остаток R' - алкенил, арил, аллил, алкил, бензил, гомоаллил и гомопропаргил. Металл M в катализаторе - никель или палладий Лигандом L в катализаторе может быть трифенилфосфин, dppe, BINAP, хирафос или XPhos. Катализаторы с палладием, как правило, имеют более высокую химическую доходность и более высокую толерантность функциональной группы. Соединение Негиши находит распространенное применение в области полного синтеза как метод селективного формирования СС-связей между сложными синтетическими промежуточными продуктами. Реакция позволяет соединять атомы sp3, sp2 и sp углерода (см. орбитальную гибридизацию), что делает ее несколько необычной среди реакций соединения, каталитируемых палладием. Органозинки чувствительны к влаге и воздуху, поэтому соединение Негиси должно выполняться в среде, свободной от кислорода и воды, что препятствует его использованию по сравнению с другими реакциями перекрестной связи, требующими менее надежных условий (например, реакция Сузуки). Однако органозинки более реактивны, чем органостананны и органобораты, что коррелирует с более быстрым временем реакции. Реакция названа в честь Эиичи Негиси, который был со-получателем Нобелевской премии по химии 2010 года за открытие и разработку этой реакции. Негиси и его коллеги исследовали перекрестную связь органоалюминиевых реагентов в 1976 году, первоначально используя Ni и Pd в качестве переходных металлических катализаторов, но отметили, что Ni приводит к снижению стереоспецифичности, а Pd - нет. Переход от органоалюминиевых видов к органоцинковым соединениям Негиси и его коллеги сообщили об использовании комплексов Pd в органоцинковых соединениях и провели исследования методов, в конечном итоге развив условия реакции в те, которые обычно используются сегодня. Наряду с Ричардом Ф. Хек и Акирой Сузуки, Эль-ичи Негиси был со-получателем Нобелевской премии по химии в 2010 году за его работу над "палладиевыми каталитическими перекрестными соединениями в органическом синтезе".

Chemical reaction

The Negishi coupling is a widely employed transition metal catalyzed cross coupling reaction. The reaction couples organic halides or triflates with organozinc compounds, forming carbon carbon bonds (C C) in the process. A palladium (0) species is generally utilized as the metal catalyst, though nickel is sometimes used. A variety of nickel catalysts in either Ni0 or NiII oxidation state can be employed in Negishi cross couplings such as Ni(PPh3)4, Ni(acac)2, Ni(COD)2 etc. The leaving group X is usually chloride, bromide, or iodide, but triflate and acetyloxy groups are feasible as well. X = Cl usually leads to slow reactions. The organic residue R = alkenyl, aryl, allyl, alkynyl or propargyl. The halide X' in the organozinc compound can be chloride, bromine or iodine and the organic residue R' is alkenyl, aryl, allyl, alkyl, benzyl, homoallyl, and homopropargyl. The metal M in the catalyst is nickel or palladium
The ligand L in the catalyst can be triphenylphosphine, dppe, BINAP, chiraphos or XPhos. Palladium catalysts in general have higher chemical yields and higher functional group tolerance. The Negishi coupling finds common use in the field of total synthesis as a method for selectively forming C C bonds between complex synthetic intermediates. The reaction allows for the coupling of sp3, sp2, and sp carbon atoms, (see orbital hybridization) which make it somewhat unusual among the palladium catalyzed coupling reactions. Organozincs are moisture and air sensitive, so the Negishi coupling must be performed in an oxygen and water free environment, a fact that has hindered its use relative to other cross coupling reactions that require less robust conditions (i. e. Suzuki reaction). However, organozincs are more reactive than both organostannanes and organoborates which correlates to faster reaction times. The reaction is named after Ei ichi Negishi who was a co recipient of the 2010 Nobel Prize in Chemistry for the discovery and development of this reaction. Negishi and coworkers originally investigated the cross coupling of organoaluminum reagents in 1976 initially employing Ni and Pd as the transition metal catalysts, but noted that Ni resulted in the decay of stereospecifity whereas Pd did not. Transitioning from organoaluminum species to organozinc compounds Negishi and coworkers reported the use of Pd complexes in organozinc coupling reactions and carried out methods studies, eventually developing the reaction conditions into those commonly utilized today. Alongside Richard F. Heck and Akira Suzuki, El ichi Negishi was a co recipient of the Nobel Prize in Chemistry in 2010, for his work on "palladium catalyzed cross couplings in organic synthesis".

Промышленные применения

Негиси не используется так часто в промышленных применениях, как его кузены реакция Судзуки и реакция Хек, в основном в результате чувствительности воды и воздуха требуемых ариловых или алкиловых цинковых реагентов. В 2003 году Novartis использовал соединение Негиши при производстве ингибитора фосфодиэстеразы типа 4D PDE472, который исследовался в качестве ведущего лекарственного средства для лечения астмы. Негиси-сцепление использовалось в качестве альтернативы реакции Сузуки, обеспечивающей улучшенные урожаи, 73% в шкале 4,5 кг, желаемого синтетического промежуточного продукта бензодиоксазола.

Применение в полном синтезе

В то время как соединение Негиши редко используется в промышленной химии, в результате вышеупомянутой чувствительности к воде и кислороду, оно широко используется в области полного синтеза природных продуктов. Повышенная реактивность по сравнению с другими реакциями перекрестной связи делает соединение Негиши идеальным для соединения сложных промежуточных продуктов в синтезе природных продуктов. Основным недостатком соединения Негиси, помимо его чувствительности к воде и кислороду, является его относительный недостаток толерантности функциональной группы по сравнению с другими реакциями перекрестной соединения. (−) стемоамид - это натуральный продукт, содержащийся в корневых экстрактах Stemona tuberosa. Эти экстракты использовались в японской и китайской народной медицине для лечения респираторных заболеваний, а (−) стемоамид также является антигельминтом. Сомфаи и его коллеги использовали соединение Негиси в своем синтезе (−) стемоамида. Реакция была реализована в середине синтеза, образуя sp3 sp2 c c связь между β,γ ненасыщенным эфиром и промежуточным диеном 4 с 78% выделением продукта 5. Somfai завершил стереоселективный полный синтез (−) стемоамида в 12 этапах с общим показателем выработки 20%. Кибаяши и его коллеги использовали соединение Негиси в общем синтезе пумилиотоксина В. Пумилиотоксин В является одним из основных токсичных алкалоидов, выделенных из Dendrobates pumilio, панамской ядовитой лягушки. Эти токсичные алкалоиды оказывают модуляторное воздействие на напряжение зависимых натриевых каналов, в результате чего возникает кардиотоническая и миотоническая активность. Кибаяши использовал соединение Негиши на поздней стадии синтеза пумилиотоксина В, соединяя гомоалический углерод sp3 на цинковых алкилиденах индолизидина 6 с (E) винилйодидом 7 с выходом 51%. Природный продукт был получен после обеззараживания. δ транс-токотриенолоевая кислота, выделенная из растения Chrysochlamys ulei, является природным продуктом, который, как было показано, ингибирует ДНК-полимеразу β (pol β), которая выполняет функции по восстановлению ДНК посредством выделения оснований. Ингибирование полиБ в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами может увеличить цитотоксичность этих химиотерапевтических препаратов, что приводит к снижению эффективных доз. Соединение Негиши было реализовано при синтезе δ-транс-токотриеноловой кислоты Хехтом и Малони, соединив sp3 гомопропаргил цинковый реагент 8 с sp2 винилйодидом 9. Реакция продолжалась с количественным выходом, соединяя фрагменты в середине синтеза на пути к стереоселективно синтезированному натуральному продукту δ транс-токотриеноловой кислоты. Смит и Фу продемонстрировали, что их метод соединения вторичных нуклеофилов со вторичными алкиловыми электрофилами может быть применен к формальному синтезу α-цембра 2,7,11 триена 4,6 диола, мишени с противоопухолевой активностью. Они достигли 61% урожайности по грамовой шкале, используя свой метод установки изопропильной группы. Этот метод будет очень адаптироваться в этом приложении для диверсификации и установки других алкильных групп, чтобы обеспечить исследования связи активности структуры (SAR). Киршнинг и Шмидт применили никелевую каталитическую перекрестную связь Негиши к первому полному синтезу каролактона. В этом случае они достигли 82% урожайности и dr = 10:1.

Where the Negishi coupling is rarely used in industrial chemistry, a result of the aforementioned water and oxygen sensitivity, it finds wide use in the field of natural products total synthesis. The increased reactivity relative to other cross coupling reactions makes the Negishi coupling ideal for joining complex intermediates in the synthesis of natural products. The major drawback of the Negishi coupling, aside from its water and oxygen sensitivity, is its relative lack of functional group tolerance when compared to other cross coupling reactions. (−) stemoamide is a natural product found in the root extracts of ‘’Stemona tuberosa’’. These extracts have been used Japanese and Chinese folk medicine to treat respiratory disorders, and (−) stemoamide is also an anthelminthic. Somfai and coworkers employed a Negishi coupling in their synthesis of (−) stemoamide. The reaction was implemented mid synthesis, forming an sp3 sp2 c c bond between β,γ unsaturated ester and an intermediate diene 4 with a 78% yield of product 5. Somfai completed the stereoselective total synthesis of (−) stemoamide in 12 steps with a 20% overall yield. Kibayashi and coworkers utilized the Negishi coupling in the total synthesis of Pumiliotoxin B. Pumiliotoxin B is one of the major toxic alkaloids isolated from Dendrobates pumilio, a Panamanian poison frog. These toxic alkaloids display modulatory effects on voltage dependent sodium channels, resulting in cardiotonic and myotonic activity. Kibayashi employed the Negishi coupling late stage in the synthesis of Pumiliotoxin B, coupling a homoallylic sp3 carbon on the zinc alkylidene indolizidine 6 with the (E) vinyl iodide 7 with a 51% yield. The natural product was then obtained after deprotection. δ trans tocotrienoloic acid isolated from the plant, Chrysochlamys ulei, is a natural product shown to inhibit DNA polymerase β (pol β), which functions to repair DNA via base excision. Inhibition of pol B in conjunction with other chemotherapy drugs may increase the cytotoxicity of these chemotherapeutics, leading to lower effective dosages. The Negishi coupling was implemented in the synthesis of δ trans tocotrienoloic acid by Hecht and Maloney coupling the sp3 homopropargyl zinc reagent 8 with sp2 vinyl iodide 9. The reaction proceeded with quantitative yield, coupling fragments mid synthesis en route to the stereoselectively synthesized natural product δ trans tocotrienoloic acid. Smith and Fu demonstrated that their method to couple secondary nucleophiles with secondary alkyl electrophiles could be applied to the formal synthesis of α cembra 2,7,11 triene 4,6 diol, a target with antitumor activity. They achieved a 61% yield on a gram scale using their method to install an iso propyl group. This method would be highly adaptable in this application for diversification and installing other alkyl groups to enable structure activbity relationship (SAR) studies. Kirschning and Schmidt applied nickel catalyzed negishi cross coupling to the first total synthesis of carolactone. In this application, they achieved 82% yield and dr = 10:1.

Приготовление прекурсоров органоцинка

Алкильцинковые реагенты могут быть получены из соответствующих алкилбромидов с использованием йода в диметилацетамиде (DMAC). Каталитический I2 служит для активации цинка к нуклеофильной добавке. Арилцинк может быть синтезирован при использовании мягких условий реакции через промежуточный продукт, подобный Гринарду. Органозинки также могут быть получены на месте и использованы в процедуре одного горшка, как это было продемонстрировано Knochel et al.