Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синтез Конрада-Лимпаха - это конденсация анилинов (1) с β-кетоэстерами (2) для образования 4 гидроксихинолинов (4) через основание Шиффа (3). Общий тип реакции представляет собой комбинацию как реакции прибавления, так и реакции перестановки. Эта реакция была обнаружена Максом Конрадом (1848-1920) и Леонардом Лимпахом (1852-1933) в 1887 году, когда они изучали синтез производных хинолина.
The Conrad–Limpach synthesis is the condensation of anilines (1) with β ketoesters (2) to form 4 hydroxyquinolines (4) via a Schiff base (3). The overall reaction type is a combination of both an addition reaction as well as a rearrangement reaction. This reaction was discovered by Max Conrad (1848–1920) and Leonhard Limpach (1852–1933) in 1887 while they were studying the synthesis of quinoline derivatives.
Механизм реакции
Механизм начинается с атаки анилина на кетогруппу β-кетоэстера, образуя тетраэдрический промежуточный продукт. Затем новообразованный оксид дважды протонируется, чтобы сформировать основание Шиффа, которое затем подвергается кетоэнольной таутомеризации перед закрытием электроциклического кольца. Механизм завершается удалением спирта, серией переносов протонов и кето-энольной таутомеризацией для образования 4-гидроксихинолина, конечного продукта синтеза ConradLimpach. Возможно, самым важным шагом (и шагом, определяющим скорость) в механизме реакции является аннулирование молекулы через закрытие электроциклического кольца. Для этого шага основание Шиффа должно быть нагрето до ~ 250 °C для того, чтобы произошло закрытие кольца. Кроме того, тип используемого растворителя очень важен для обеспечения высокой добычи продукта 4 гидроксихинолина. В ранних работах циклизация была достигнута путем нагрева основания Шиффа без растворителя, и урожайность была очень умеренной (ниже 30%). Лимпах сообщил много лет спустя, что урожайность циклизации во многих случаях была увеличена до 95%, когда для реакции использовался инертный растворитель, такой как минеральное масло. Механизм реакции Конрада Лимпаха также включает в себя несколько кетоэнольных таутомеризаций, все из которых каталитизируются с помощью сильной кислоты, часто HCl или H2SO4. В большинстве литературы о синтезе хинолинов существует некоторое несоответствие в том, является ли замещенный 4 гидроксихинолин или замещенный 4 хинолон конечным продуктом синтеза ConradLimpach. Хотя продукт реакции часто показывается как гидроксихинолин (энольная форма), считается, что преобладает хинолон (кетоформа). Для целей этой страницы и на основе механизма реакции, как это показано в названии реакции: Сборник подробных механизмов и синтетических приложений Джи Джек Ли, продукт является гидроксихинолин.
The mechanism begins with an attack of aniline on the keto group of the β ketoester to form a tetrahedral intermediate. The newly formed oxide is then twice protonated to form the Schiff base, which then undergoes keto enol tautomerization before an electrocyclic ring closing. The mechanism concludes with the removal of an alcohol, a series of proton transfers, and a keto/enol tautomerization to form a 4 hydroxyquinoline, the final product of the Conrad–Limpach synthesis. Perhaps the most important step (and the rate determining step) in the reaction mechanism is the annulation of the molecule via an electrocyclic ring closing. For this step, the Schiff base must be heated to ~250 °C for the ring closure to occur. Furthermore, the type of solvent used is very important to ensuring high yields of the 4 hydroxyquinoline product. In the early work, the cyclization was accomplished by heating the Schiff base without a solvent and the yields were very moderate (below 30%). Limpach reported many years later that the yields in the cyclization were raised to 95% in many cases when an inert solvent, such as mineral oil, was used for the reaction. The Conrad Limpach reaction mechanism also involves multiple keto enol tautomerizations, all of which are catalyzed through the use of a strong acid, often HCl or H2SO4. With much of the literature on the synthesis of quinolines, there is some discrepancy on whether a substituted 4 hydroxyquinoline or a substituted 4 quinolone is the final product of the Conrad–Limpach synthesis. Although the reaction product is often shown as a hydroxyquinoline (the enol form), it is believed that the quinolone (keto form) predominates. For the purposes of this page and based on the reaction mechanism as it is shown in Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications by Ji Jack Li, the product is a hydroxyquinoline.
Региоселективность β-кетоэстера: вариация Норра
В реакции анилина с β-кетоэстером существует два возможных места атаки атома азота анилина: очень реактивная кето-группа или менее реактивная эфирная группа. Когда Конрад и Лимпач впервые наблюдали эту реакцию в 1887 году, она была выполнена при комнатной температуре и дала высокую урожайность β-аминоакрилата: кинетического продукта. Затем реакция продолжалась, чтобы получить конечный продукт 4 гидроксихинолина. Однако Людвиг Норр заметил, что при более высоких температурах (примерно 140 °C) анилин фактически атакует эфирную группу β-кетоэстера, что приводит к термодинамически предпочтительному β-кетокислотному анилидному продукту (хотя и при менее чем идеальной урожайности). Продолжение этой реакции с использованием механизма Конрада Лимпаха привело к синтезу 2-гидроксихинолина. Первоначальный синтез 2-гидроксихинолина из β-кетоанилида был описан в 1886 году как синтез хинолина Кнорра. Поэтому общую реакцию иногда называют реакцией Конрада Лимпаха Норра.
In the reaction of aniline with a β ketoester, there are two possible sites of attack for the aniline nitrogen atom: the very reactive keto group, or the less reactive ester group. When Conrad and Limpach first observed this reaction in 1887, it was run at room temperature, and gave high yields of β aminoacrylate: the kinetic product. The reaction then continued to give the final product of 4 hydroxyquinoline. However, Ludwig Knorr observed that under higher temperatures (approximately 140 °C) the aniline would actually attack the ester group of the β ketoester, leading to the thermodynamically preferred β keto acid anilide product (albeit in less than ideal yields). Continuation of this reaction using the Conrad Limpach mechanism led to the synthesis of 2 hydroxyquinoline. The initial synthesis of 2 hydroxyquinoline from a β ketoanilide was reported in 1886 as the Knorr quinoline synthesis. Therefore, the overall reaction is sometimes called the “Conrad Limpach Knorr reaction”.
Приложения
Синтез 4 гидроксихинолинов и 4 хинолонов имеет большое значение для различных областей, но особенно для медицинских наук из-за их использования в качестве химиотерапевтических бактерицидных препаратов благодаря их способности убивать бактерии. Этот механизм включал отключение бактериального фермента топоизомеразы II/IV (цель в большинстве грамположительных бактерий) или гиразы ДНК (цель в граммонетчивых бактериях), препятствуя бактериям разворачивать свою ДНК и подвергаться либо репликации ДНК, либо транскрипции. Большинство препаратов, используемых в клинических целях, на самом деле являются производными хинолина, которые относятся к подмножеству фторхинолонов, которые имеют атом фтора, присоединенный к центральной кольцевой системе, часто в положении C6 или C7. Существует также много не антибактериальных медицинских применений для 4-гидроксихинолина. Баба и другие. В исследовании, проведенном в 1997 году, было показано, что многие производные хинолина являются перспективными в отношении их противовоспалительного эффекта при лечении артрита, Schmidt et al. исследованиях прогресса в лечении лекарственно-устойчивой малярии с использованием 4 производных гидроксихинолина, и Lui Zai Gang et al. В исследованиях использования хинолиновых производных в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ- 1.
The synthesis of 4 hydroxyquinolines and 4 quinolones is of great importance to a variety of fields, but most notably to the medical sciences due to their use as chemotherapeutic bactericidal drugs through their ability to kill bacteria. This mechanism involved disabling the bacterial topoisomerase II/IV enzyme (the target in most Gram positive bacteria) or DNA gyrase (the target in Gram negative bacteria), preventing the bacteria from unwinding their DNA and undergoing either DNA replication or transcription. The majority of drugs in clinical use are actually quinoline derivatives that belong to the subset fluoroquinolones, which have a fluorine atom attached to the central ring system, often at the C 6 or C 7 position. There are also many non antibacterial medical uses for 4 hydroxyquinoline. Baba et al. showed that many quinoline derivatives show promise in their anti inflammatory effects for the treatment of arthritis, Schmidt et al. delved into the progress behind treating drug resistant malaria using 4 hydroxyquinoline derivatives, and Lui Zai Gang et al. studied the use of quinoline derivatives as HIV 1 integrase inhibitors.