Атипичные антипсихотики: обзор и применение

Введение

Класс фармацевтических препаратов. Атипичные антипсихотики (ААП), также известные как антипсихотики второго поколения (АПВ) и серотонин-допаминовые антагонисты (СДА), – это группа антипсихотических препаратов (антипсихотические препараты в целом также известны как транквилизаторы и нейролептики, хотя последний термин обычно используется для обозначения типичных антипсихотиков), которые стали широко применяться после 1970-х годов для лечения психических расстройств. Некоторые атипичные антипсихотики получили одобрение регулирующих органов (например, FDA США, TGA Австралии, MHRA Великобритании) для лечения шизофрении, биполярного расстройства, раздражительности при аутизме и в качестве дополнительной терапии при тяжелой депрессии. Оба поколения препаратов, как правило, блокируют рецепторы в дофаминергических путях мозга. Атипичные препараты реже, чем галоперидол – наиболее часто используемый типичный антипсихотик, – вызывают экстрапирамидные двигательные нарушения у пациентов, такие как неустойчивые движения, напоминающие болезнь Паркинсона, ригидность мышц и непроизвольный тремор. Однако лишь некоторые из атипичных препаратов показали превосходство по сравнению с менее используемыми антипсихотиками первого поколения с низкой потенцией в этом отношении. По мере накопления опыта использования этих препаратов, ряд исследований поставили под сомнение целесообразность широкой классификации антипсихотиков как "атипичных/второго поколения" в отличие от "первого поколения", отмечая, что каждый препарат обладает собственным профилем эффективности и побочных эффектов. Высказывается мнение, что более дифференцированный подход, при котором потребности конкретного пациента сопоставляются со свойствами конкретного препарата, является более обоснованным.

Медицинское применение

Атипичные антипсихотики обычно применяются для лечения шизофрении или биполярного расстройства. Они также часто используются для лечения ажитации, связанной с деменцией, тревожными расстройствами, расстройствами аутистического спектра, бредом преследования и обсессивно-компульсивным расстройством (применение не по прямому назначению). При деменции их следует рассматривать только после исчерпания других методов лечения и в случае, если пациент представляет опасность для себя и/или окружающих.

Шизофрения

Первой линией психиатрического лечения шизофрении являются антипсихотические препараты, которые могут уменьшить положительные симптомы шизофрении примерно за 8–15 дней. Антипсихотики, по всей видимости, лишь временно улучшают вторичные негативные симптомы шизофрении и могут в целом усугублять негативные симптомы. В целом, нет достаточных доказательств терапевтической эффективности атипичных антипсихотиков при лечении негативных симптомов шизофрении. Существует крайне мало данных для оценки соотношения риска и пользы при длительном применении антипсихотиков. Выбор конкретного антипсихотического препарата для пациента основывается на соотношении пользы, рисков и стоимости. Дискуссионным остается вопрос о том, какая группа препаратов – типичные или атипичные – предпочтительнее. При использовании типичных антипсихотиков в низких и умеренных дозах, оба класса препаратов демонстрируют одинаковый уровень отмены лечения и рецидива симптомов. У 40–50% пациентов наблюдается хороший ответ на лечение, у 30–40% – частичный ответ, а у оставшихся 20% – устойчивость к лечению (отсутствие удовлетворительного улучшения симптомов после шести недель терапии двумя из трех различных антипсихотиков). Клозапин считается препаратом первого выбора при лечении резистентной шизофрении, особенно в краткосрочной перспективе; однако, в долгосрочной перспективе риски побочных эффектов затрудняют выбор. Рисперидон, оланзапин и арипипразол рекомендованы для лечения первого эпизода психоза.

Эффективность при лечении шизофрении

Обоснованность широкой классификации антипсихотиков на препараты первого и второго поколений (атипичные) подверглась сомнению. Предполагается, что более тонкий подход, учитывающий свойства отдельных препаратов и потребности конкретных пациентов, является предпочтительным. Хотя антипсихотики второго поколения (атипичные) рекламировались как более эффективные в снижении психотических симптомов при одновременном уменьшении побочных эффектов (особенно экстрапирамидных), результаты, подтверждающие эти эффекты, часто были недостаточно убедительными, и это предположение все чаще оспаривалось, несмотря на растущую популярность атипичных препаратов. В 2005 году государственное агентство США NIMH опубликовало результаты крупного независимого (не финансируемого фармацевтическими компаниями) многоцентрового двойного слепого исследования (проект CATIE). В этом исследовании сравнивали несколько атипичных антипсихотиков со старым антипсихотиком средней потенции – перфеназином, среди 1493 пациентов с шизофренией. Исследование показало, что только оланзапин превосходил перфеназин по показателю прекращения лечения (частоте, с которой пациенты прекращали прием препарата из-за его побочных эффектов). Авторы отметили, что оланзапин, по-видимому, обладает большей эффективностью по сравнению с другими препаратами в отношении уменьшения психопатологии и частоты госпитализаций, однако оланзапин был связан с выраженными метаболическими побочными эффектами, такими как значительное увеличение веса (в среднем 9,4 фунта за 18 месяцев), а также повышение уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов. Другие изученные атипичные препараты (рисперидон, кветиапин и зипрасидон) не показали преимуществ по сравнению с типичным перфеназином по используемым параметрам и не вызывали меньше побочных эффектов, чем перфеназин (результат, подтвержденный метаанализом). При общих оценках результатов CATIE и других исследований многие исследователи стали сомневаться в целесообразности назначения атипичных препаратов в качестве препаратов первой линии по сравнению с типичными, или даже в обоснованности различия между этими двумя классами. Было предложено, что термин «антипсихотические препараты второго поколения» не имеет научной основы и что препараты, относящиеся к этой категории, не идентичны друг другу по механизму действия, эффективности и профилю побочных эффектов. Каждый препарат имеет свой собственный механизм, как объяснил доктор Риф С. Эль Маллах, рассматривая место связывания и занятость рецепторов, особенно дофаминового D2: «В целом, когда используется антагонист рецептора нейротрансмиттера, он должен занимать не менее 65–70% целевого рецептора, чтобы быть эффективным. Это особенно верно, когда мишенью является постсинаптический рецептор, такой как дофаминовый D2. Аналогично, несмотря на значительную вариабельность в ответ на антидепрессанты, для эффективности этих препаратов необходимо блокировать 65–80% пресинаптических транспортных белков, таких как транспортеры серотонина при использовании серотонинергических антидепрессантов или транспортеры норадреналина при использовании норадренергических агентов, таких как нортриптилин. В зависимости от уровня собственной активности частичного агониста и клинической цели, врач может стремиться к разному уровню занятости рецепторов. Например, арипипразол будет действовать как агонист дофамина при более низких концентрациях, но блокирует рецептор при более высоких концентрациях. В отличие от антагонистических антипсихотиков, которым для эффективности требуется только 65–70% занятости рецептора D2, связывание арипипразола с рецептором при эффективных антипсихотических дозах составляет 90–95%. Поскольку арипипразол обладает собственной активностью примерно 30% (то есть при связывании он стимулирует рецептор D2 примерно на 30% от эффекта связывания дофамина с рецептором), связывание с 90% рецепторов и вытеснение эндогенного дофамина позволяет арипипразолу замещать фоновый или тонический уровень дофамина, который был измерен на 19% у пациентов с шизофренией и 9% у контрольной группы. Клинически это все еще проявляется как минимальная эффективная доза, обеспечивающая максимальный ответ без значительного паркинсонизма, несмотря на занятость рецепторов более 90%».

The utility of broadly grouping the antipsychotics into first generation and atypical categories has been challenged. It has been argued that a more nuanced view, matching the properties of individual drugs to the needs of specific patients is preferable. While the atypical (second generation) antipsychotics were marketed as offering greater efficacy in reducing psychotic symptoms while reducing side effects (and extrapyramidal symptoms in particular) than typical medications, the results showing these effects often lacked robustness, and the assumption was increasingly challenged even as atypical prescriptions were soaring. In 2005 the US government body NIMH published the results of a major independent (not funded by the pharmaceutical companies) multi site, double blind study (the CATIE project). This study compared several atypical antipsychotics to an older, mid potency typical antipsychotic, perphenazine, among 1,493 persons with schizophrenia. The study found that only olanzapine outperformed perphenazine in discontinuation rate (the rate at which people stopped taking it due to its effects). The authors noted an apparent superior efficacy of olanzapine to the other drugs in terms of reduction in psychopathology and rate of hospitalizations, but olanzapine was associated with relatively severe metabolic effects such as a major weight gain problem (averaging 9.4 lbs over 18 months) and increases in glucose, cholesterol, and triglycerides. No other atypical studied (risperidone, quetiapine, and ziprasidone) did better than the typical perphenazine on the measures used, nor did they produce fewer adverse effects than the typical antipsychotic perphenazine (a result supported by a meta analysis Compliance has not been shown to be different between the two types. Overall evaluations of the CATIE and other studies have led many researchers to question the first line prescribing of atypicals over typicals, or even to question the distinction between the two classes. It has been suggested that there is no validity to the term "second generation antipsychotic drugs" and that the drugs that currently occupy this category are not identical to each other in mechanism, efficacy, and side effect profiles. Each drug has its own mechanism, as Dr. Rif S. El Mallakh, explained regarding the binding site and occupancy with a focus on the dopamine D2 receptor:In general, when an antagonist of a neurotransmitter receptor is used, it must occupy a minimum of 65% to 70% of the target receptor to be effective. This is clearly the case when the target is a postsynaptic receptor, such as the dopamine D2 receptor. Similarly, despite significant variability in antidepressant response, blockade of 65% to 80% of presynaptic transport proteins—such as the serotonin reuptake pumps when considering serotoninergic antidepressants, or the norepinephrine reuptake pumps when considering noradrenergic agents such as nortriptyline—is necessary for these medications to be effective Depending on the level of intrinsic activity of a partial agonist and clinical goal, the clinician may aim for a different level of receptor occupancy. For example, aripiprazole will act as a dopamine agonist at lower concentrations, but blocks the receptor at higher concentrations. Unlike antagonist antipsychotics, which require only 65% to 70% D2 receptor occupancy to be effective, aripiprazole receptor binding at effective antipsychotic doses is 90% to 95%. Since aripiprazole has an intrinsic activity of approximately 30% (i. e., when it binds, it stimulates the D2 receptor to about 30% of the effect of dopamine binding to the receptor), binding to 90% of the receptors, and displacing endogenous dopamine, allows aripiprazole to replace the background or tonic tone of dopamine, which has been measured at 19% in people with schizophrenia and 9% in controls. Clinically, this still appears as the minimal effective dose achieving maximal response without significant parkinsonism despite >90% receptor occupancy.

Биполярное расстройство

При биполярном расстройстве атипичные антипсихотики (ААП) чаще всего используются для быстрого контроля острой мании и смешанных эпизодов, часто в сочетании со стабилизаторами настроения (которые, как правило, имеют замедленное начало действия в таких случаях), таких как литий и вальпроат. В менее выраженных случаях мании или смешанных эпизодов может быть предпринята попытка монотерапии стабилизатором настроения. ААП также применяются для лечения других проявлений расстройства (например, острой биполярной депрессии или в качестве профилактической терапии) в виде дополнительной терапии или монотерапии, в зависимости от препарата. Как кветиапин, так и оланзапин продемонстрировали значительную эффективность во всех трех фазах лечения биполярного расстройства. Лурасидон (торговое название Latuda) показал некоторую эффективность в острой депрессивной фазе биполярного расстройства.

ОКР, вызванное наркотиками

Многие различные виды лекарственных препаратов могут спровоцировать развитие симптомов у пациентов, у которых ранее их не было. Новая глава, посвященная обсессивно-компульсивному расстройству (ОКР) в DSM 5 (2013), теперь конкретно включает ОКР, вызванный приемом лекарств. Сообщается, что некоторые атипичные антипсихотики могут вызывать лекарственно-индуцированный ОКР у пациентов, уже страдающих шизофренией.

Тардивная дискинезия

Все атипичные антипсихотические препараты содержат предупреждение о возможности развития поздней дискинезии в инструкции по применению и в РПР. Точно оценить риски поздней дискинезии при приеме атипичных препаратов невозможно, поскольку для ее развития могут потребоваться десятилетия, а атипичные антипсихотики не использовались достаточно долго для проведения тестов, позволяющих определить все долгосрочные риски. Одна из гипотез, объясняющих более низкий риск поздней дискинезии при применении атипичных препаратов, заключается в том, что они значительно менее липофильны, чем типичные антипсихотики, и легко высвобождаются из D2-рецепторов и ткани мозга. Типичные антипсихотики остаются связанными с D2-рецепторами и накапливаются в ткани мозга, что может приводить к развитию поздней дискинезии. Согласно одному исследованию, частота развития поздней дискинезии при приеме атипичных препаратов составляет 3,9% в год, в то время как при приеме типичных – 5,5% в год. Общепринято считать, что клозапин и оланзапин оказывают наибольшее влияние на увеличение веса и снижение чувствительности к инсулину, за ними следуют рисперидон и кветиапин. Недавние данные указывают на роль α1-адренорецептора и 5-HT2A-рецептора в метаболических эффектах атипичных антипсихотиков. Однако 5-HT2A-рецептор также считается ключевым фактором, определяющим терапевтические преимущества атипичных антипсихотиков по сравнению с их предшественниками – типичными антипсихотиками. В крупном метаанализе было показано, что лурасидон и арипипразол демонстрируют низкую частоту увеличения веса. В метаанализе 18 антипсихотических препаратов оланзапин и клозапин показали наихудшие метаболические показатели, а арипипразол, брексипразол, карипразин, лурасидон и зипразидон – наиболее благоприятные. Арипипразол, асенапин, зипразидон и лурасидон обладают низкой склонностью к увеличению веса. В долгосрочном исследовании с 12-месячным периодом наблюдения было установлено, что люматеперон вызывает минимальное увеличение веса. Исследование, проведенное Серняком и его коллегами, показало, что распространенность диабета при лечении атипичными антипсихотиками статистически значимо выше, чем при применении традиционной терапии. Несмотря на увеличение некоторых факторов риска, атипичные антипсихотики не связаны с повышенной сердечно-сосудистой смертностью при лечении серьезных психических расстройств.

All of the atypical antipsychotics warn about the possibility of tardive dyskinesia in their package inserts and in the PDR. It is not possible to truly know the risks of tardive dyskinesia when taking atypicals, because tardive dyskinesia can take many decades to develop and the atypical antipsychotics are not old enough to have been tested over a long enough period of time to determine all of the long term risks. One hypothesis as to why atypicals have a lower risk of tardive dyskinesia is because they are much less fat soluble than the typical antipsychotics and because they are readily released from D2 receptor and brain tissue. The typical antipsychotics remain attached to the D2 receptors and accumulate in the brain tissue which may lead to TD. According to one study, rates are lower with the atypicals at 3.9% per year as opposed to the typicals at 5.5% per year. The general consensus is that clozapine and olanzapine are associated with the greatest effects on weight gain and decreased insulin sensitivity, followed by risperidone and quetiapine. Recent evidence suggests a role of the α1 adrenoceptor and 5 HT2A receptor in the metabolic effects of atypical antipsychotics. The 5 HT2A receptor, however, is also believed to play a crucial role in the therapeutic advantages of atypical antipsychotics over their predecessors, the typical antipsychotics. The two atypical antipsychotics with trials showing that had a low incidence of weight gain in large meta analysis were lurasidone and aripiprazole. In a meta analysis of 18 antipsychotics, olanzapine and clozapine exhibited the worst metabolic parameters and aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, lurasidone, and ziprasidone the most benign parameters. Aripiprazole, asenapine, ziprazidone and lurasidone have low propensity to cause weight gain. Lumateperone was found to cause minimal weight gain in a long term 12 month follow up study. A study by Sernyak and colleagues found that the prevalence of diabetes in atypical antipsychotic treatments was statistically significantly higher than that of conventional treatment. Despite increasing some risk factors, SGAs are not associated with excess cardiovascular mortality when used to treat serious psychiatric disorders.

История

Первый крупный транквилизатор или антипсихотический препарат, хлорпромазин (Торазин), типичный антипсихотик, был обнаружен в 1951 году и вскоре после этого внедрен в клиническую практику. Клозапин (Клозарил), атипичный антипсихотик, вышел из употребления из-за опасений, связанных с лекарственно-индуцированным агранулоцитозом. После исследований, продемонстрировавших его эффективность при лечении шизофрении, устойчивой к терапии, и разработки системы мониторинга побочных эффектов, клозапин вновь стал рассматриваться как эффективный антипсихотик. Согласно Barker (2003), три наиболее признанных атипичных препарата – клозапин, рисперидон и оланзапин. Однако он далее поясняет, что клозапин обычно используется как крайняя мера, когда другие препараты неэффективны. Клозапин может вызывать агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов), что требует мониторинга крови у пациента. Несмотря на эффективность клозапина при лечении резистентной шизофрении, искали препараты с более благоприятным профилем побочных эффектов для широкого применения. В 1990-х годах были представлены оланзапин, рисперидон и кветиапин, за которыми в начале 2000-х годов последовали зипразидон и арипипразол. Атипичный антипсихотик палиперидон был одобрен FDA в конце 2006 года. Атипичные антипсихотики получили признание среди клиницистов и теперь считаются препаратами первой линии для лечения шизофрении, постепенно вытесняя типичные антипсихотики. В прошлом большинство исследователей соглашались с тем, что определяющими характеристиками атипичных антипсихотиков являются снижение частоты экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПС) и отсутствие стойкой гиперпролактинемии. Современная литература уделяет больше внимания конкретным фармакологическим механизмам действия и меньше – классификации препаратов как "типичных" или "атипичных". Четкой границы между типичными и атипичными антипсихотиками не существует, поэтому категоризация на основе механизма действия затруднена. Поскольку каждый препарат (первого или второго поколения) обладает собственным профилем желательных и нежелательных эффектов, нейропсихофармаколог может рекомендовать один из старых ("типичных" или первого поколения) или новых ("атипичных" или второго поколения) антипсихотиков, либо в монотерапии, либо в комбинации с другими препаратами, основываясь на симптоматическом профиле, динамике ответа и истории побочных эффектов конкретного пациента.

The first major tranquilizer or antipsychotic medication, chlorpromazine (Thorazine), a typical antipsychotic, was discovered in 1951 and introduced into clinical practice shortly thereafter. Clozapine (Clozaril), an atypical antipsychotic, fell out of favor due to concerns over drug induced agranulocytosis. Following research indicating its effectiveness in treatment resistant schizophrenia and the development of an adverse event monitoring system, clozapine re emerged as a viable antipsychotic. According to Barker (2003), the three most accepted atypical drugs are clozapine, risperidone, and olanzapine. However, he goes on to explain that clozapine is usually the last resort when other drugs fail. Clozapine can cause agranulocytosis (a decreased number of white blood cells), requiring blood monitoring for the patient. Despite the effectiveness of clozapine for treatment resistant schizophrenia, agents with a more favorable side effect profile were sought for widespread use. During the 1990s, olanzapine, risperidone, and quetiapine were introduced, with ziprasidone and aripiprazole following in the early 2000s. The atypical antipsychotic paliperidone was approved by the FDA in late 2006. The atypical antipsychotics have found favor among clinicians and are now considered to be first line treatments for schizophrenia and are gradually replacing the typical antipsychotics. In the past, most researchers have agreed that the defining characteristics of atypical antipsychotics are the decreased incidence of extrapyramidal side effects (EPS) and an absence of sustained prolactin elevation. Recent literature focuses more upon specific pharmacological actions and less upon categorization of an agent as "typical" or "atypical". There is no clear dividing line between the typical and atypical antipsychotics therefore categorization based on the action is difficult. Because each medication (whether first or second generation) has its own profile of desirable and adverse effects, a neuropsychopharmacologist may recommend one of the older ("typical" or first generation) or newer ("atypical" or second generation) antipsychotics alone or in combination with other medications, based on the symptom profile, response pattern, and adverse effects history of the individual patient.

Общество и культура

В период с мая 2007 года по апрель 2008 года 5,5 миллиона американцев выписали хотя бы один рецепт на атипичный антипсихотик. Среди пациентов младше 65 лет 71% получали атипичные антипсихотики для лечения шизофрении или биполярного расстройства, в то время как среди пациентов в возрасте 65 лет и старше этот показатель составил 38%.