Түқымдық иммун тапшылығы: қауіпті генетикалық ауру

Кіріспе

Генетикалық бұзылулар иммундық жүйенің ауыр нашарлауына әкеледі. Ауыр біріктірілген иммунодефицит (SCID), сонымен қатар Швейцариялық агаммаглобулинемия деп те белгілі, – көптеген генетикалық мутациялардың салдарынан Т және В жасушаларының қалыпты дамуы бұзылған сирек кездесетін генетикалық ауру. Бұл аурудың клиникалық көрінісі әртүрлі болады. SCID В лимфоциттерімен тікелей байланысты немесе функционалды емес Т көмекші жасушаларының әсерінен В лимфоциттерінің дұрыс белсендірілмеуінен туындаған антиденелердің бұзылған жауабын қамтиды. Нәтижесінде, адаптивті иммундық жүйенің екі "бұтағы" (В және Т жасушалары) бірнеше гендердің біріндегі ақауларға байланысты зақымданады. SCID – алғашқы иммунодефициттердің ең ауыр түрі және қазірге дейін кем дегенде тоғыз түрлі гендегі мутациялар SCID-ке алып келетіні белгілі. Ауруды "көпіршік баласы" деп те атайды, себебі осы ауруға шалдыққандар жұқпалы ауруларға өте сезімтал және олардың кейбіреулері, мысалы Дэвид Веттер, стерильді ортада өмір сүргенімен танымал. SCID – иммундық жүйенің соншалықты нашарлауына байланысты, ол дерлік жоқ деп есептеледі. SCID-ке шалдыққан пациенттер көбінесе өмірінің алғашқы кезеңдерінде ауыр бактериялық, вирустық немесе саңырауқұлақтық инфекцияларға ұшырайды және көбінесе интерстициалды өкпе ауруы, созылмалы диарея және өсудің қалыптан тыс болуымен сипатталады.

Диагностика

SCID-ді ерте диагностикалау көбінесе қиын, өйткені озық скринингтік әдістер қажет. Балада SCID болу мүмкіндігін бірнеше белгілер көрсетуі мүмкін, мысалы, отбасыда нәрестелердің қайтыс болу жағдайлары, созылмалы жөтел, өкпелердің кеңеюі және қайталама инфекциялар. Толық қан лимфоциттерінің санын анықтау SCID диагностикасының сенімді тәсілі болып саналады, бірақ бала кезінде лимфоциттердің санының жоғарылауы нәтижелерге әсер етуі мүмкін. Генетикалық ақауларға негізделген клиникалық диагноз та Ұлыбританияда қолданылатын диагностикалық процедуралардың бірі. Егер аурудың тарихы белгілі болса, кейбір SCID түрлерін ұрықтың ДНК-сын секвенциялау арқылы анықтауға болады. Әйтпесе, SCID диагнозы көбінесе алты айға дейін қойылмайды, бұл әдетте қайталама инфекциялармен байланысты. Диагностиканың кешігуіне себебі, жаңа туған нәрестелер өмірінің алғашқы апталарында анасынан антиденелер алады және SCID-ке шалдыққан нәрестелер сырттай сау көрінеді.

Жаңа туған нәрестелерді скринингтен өткізу

Бірнеше ел жаңа туған нәрестелерді SCID үшін тексеруді, жаңа туған нәрестелерді тексерудің қалыпты жағдайы ретінде жүргізеді. 2022 жылдың қыркүйегіне қарай, әлем бойынша тексеруден өткен жаңа туған нәрестелердің үлесі артты: АҚШ-та 100%, Еуропада 78%, Латын Америкасында 32%, Таяу Шығыс және Солтүстік Африкада 26%, Азия-Тынық мұхиты аймағында 13%, ал Орталық Америкада 0%. Көптеген елдерде жаңа туған нәрестелерді тексеру және генетикалық сынақтардың енгізілуі, ауыр инфекциялар дамығанға дейін ерте анықтауға және емдеуге мүмкіндік берді, нәтижесінде SCID-сы бар жаңа туған нәрестелердің бес жылдық өмір сүру көрсеткіші шамамен 90%-ға дейін жақсарды. АҚШ-тың барлық штаттарында Т-жасуша рецепторларының экзизиялық шеңберлерінің концентрациясын өлшеу үшін нақты уақыттық сандық ПТР қолданылып, жаңа туған нәрестелерде SCID тексеруі жүргізілуде.

Емдеу

SCID-ді емдеудің ең көп таралған әдісі – сүйек миын трансплантациялау, ол генетикалық жақын немесе жат донорды, немесе ата-анасының біреуін донор ретінде пайдалану арқылы жақсы нәтижелер көрсеткен. Жартылай үйлесімді трансплантация түрі – гаплоидентиқалық трансплантация деп аталады. Гаплоидентиқалық сүйек миын трансплантациялау кезінде донордың миындағы барлық жетілген T-жасушаларын жою қажет, осылайша трансплантатқа қарсы үйіршіктік реакцияның (GVHD) пайда болуын болдырмауға болады. Осының салдарынан, гаплоидентиқалық сүйек миын трансплантациясы жасаған пациентте иммундық жүйе толыққанды жұмыс істеуге үйлесімді трансплантация жасаған пациентке қарағанда ұзақ уақыт қажет етеді. 1982 жылы Нью-Йорктегі Мемориал Слоан Кеттеринг қатерлі ісік орталығында емделген испандық бала трансплантацияның алғашқы сәтті жағдайы болды. Дегенмен, GVHD сияқты асқынуларды анықтау немесе емдеу қиын болуы мүмкін. Соңғы кезде гендік терапия сүйек миын трансплантациясына балама ретінде қолданып көруде. АДА SCID және X-байланысты SCID-те вирустық векторларды пайдалану арқылы гематопоэтикалық шекті жасушаларға жетіспейтін генді трансдукциялау зерттелуде. 1990 жылы төрт жасар Ашанти ДеСильва гендік терапияны сәтті өткізген алғашқы пациент болды. Зерттеушілер ДеСильваның қанының үлгілерін жинап, оның ақ қан жасушаларының бір бөлігін бөліп алды, содан кейін ретровирусты пайдаланып, оларға дұрыс аденозин деаминаза (АДА) генін енгізді. Бұл жасушалар оның денесіне қайтадан енгізілді және қалыпты ферменттерді өндіре бастады. Бұл, апта сайын АДА инъекцияларымен бірге, оның кемістігін жойды. Алайда, АДА инъекцияларын бір мезгілде жасау гендік терапияның тиімділігін төмендетуі мүмкін, себебі трансдукцияланған жасушалар, егер трансдукцияланбаған жасушалар инъекцияланған АДА-ның қатысуымен тірі қала алса, көбею үшін артықшылыққа ие болмайды. 2000 жылы гендік терапияның "жетістігі" иммундық жүйесі жұмыс істейтін SCID пациенттеріне әкелді. Бірақ бұл сынақтар тоқтатылды, себебі бір сынақтағы он пациенттің екеуінде генді тасымалдаушы ретровирус онкогенге жақын енгенінен кейін лейкемия дамыды. 2007 жылы он пациенттің төртеуінде лейкемия пайда болды. Гендік терапияны жақсартуға бағытталған жұмыстар қазір онкогенездің ықтималдығын азайту үшін вирустық векторды өзгертуге және генді енгізуді одан әрі бағыттау үшін мырыш саусақты нуклеазаларды пайдалануға бағытталған. Ретровирустарда экспрессияланған кезде онкогенді болуы мүмкін гамма-с генін қамтымайтын ADA SCID сынақтарында әлі ешқандай лейкемия жағдайы тіркелмеген. 1990 жылы Ашанти ДеСильваның емделуінен бастап, 2014 жылға дейін гендік терапияның алғашқы табысы деп есептелетін, ретровирустық векторларды пайдалану арқылы шамамен 60 пациент ADA SCID немесе X SCID үшін емделді. Бұрын айтылғандай, лейкемия жағдайларының пайда болуы зерттеушілерді қауіпсіздікті жақсарту үшін өзгерістер жасауға мәжбүр етті. 2019 жылы ХИВ вирусының өзгертілген нұсқасын лентивирустық вектор ретінде пайдаланатын жаңа әдіс Х SCID-мен ауыратын сегіз баланың емделуінде қолданылды.

The most common treatment for SCID is bone marrow transplantation, which has been very successful using either a matched related or unrelated donor, or a half matched donor, who would be either parent. The half matched type of transplant is called haploidentical. Haploidentical bone marrow transplants require the donor marrow to be depleted of all mature T cells to avoid the occurrence of graft versus host disease (GVHD). Consequently, a functional immune system takes longer to develop in a patient who receives a haploidentical bone marrow transplant compared to a patient receiving a matched transplant. The first reported case of successful transplant was a Spanish child patient who was interned in Memorial Sloan Kettering Cancer Center in 1982, in New York City. however complications such as GVHD would be difficult to detect or treat if they were to occur. More recently gene therapy has been attempted as an alternative to the bone marrow transplant. Transduction of the missing gene to hematopoietic stem cells using viral vectors is being tested in ADA SCID and X linked SCID. In 1990, four year old Ashanthi DeSilva became the first patient to undergo successful gene therapy. Researchers collected samples of DeSilva's blood, isolated some of her white blood cells, and used a retrovirus to insert a healthy adenosine deaminase (ADA) gene into them. These cells were then injected back into her body, and began to express a normal enzyme. This, augmented by weekly injections of ADA, corrected her deficiency. However, the concurrent treatment of ADA injections may impair the success of gene therapy, since transduced cells will have no selective advantage to proliferate if untransduced cells can survive in the presence of the injected ADA. In 2000, a gene therapy "success" resulted in SCID patients with a functional immune system. These trials were stopped when it was discovered that two of ten patients in one trial had developed leukemia resulting from the insertion of the gene carrying retrovirus near an oncogene. In 2007, four of the ten patients have developed leukemias. Work aimed at improving gene therapy is now focusing on modifying the viral vector to reduce the likelihood of oncogenesis and using zinc finger nucleases to further target gene insertion. No leukemia cases have yet been seen in trials of ADA SCID, which does not involve the gamma c gene that may be oncogenic when expressed by a retrovirus. From the treatments of Ashanthi DeSilva in 1990, which is considered gene therapy's first success until 2014, around 60 patients were treated for either ADA SCID or X SCID using retroviruses vectors. As previously mentioned, the occurrence of leukemia cases forced researchers to make changes to improve safety. In 2019, a new method using an altered version of the HIV virus as a lentivirus vector was reported in the treatment of eight children with X SCID,

SCID-ді емдеудің кейбір емдік емес әдістері де бар. Кері оқшаулау – пациентті сыртқы ортадағы зиянды патогендерден оқшаулау үшін, басқалармен физикалық байланыстан аулақ болу үшін ламинарлық ауа ағыны мен механикалық кедергілерді пайдалануды қамтиды. ADA SCID-мен ауыратын пациенттерге тағы бір емдік емес әдіс – фермент алмастыру терапиясы, онда пациентке полиэтиленгликольмен байланыстырылған аденозин деаминаза (PEG ADA) инъекциясы беріледі, ол АДА ферментінің уытты субстраттарын метаболизмдейді және олардың жинақталуын болдырмайды.

Эпидемиология

SCID-тің таралуының ең көп айтылатын көрсеткіші 100 000 туылған балаға бір шамасында, бірақ кейбір мамандар бұл көрсеткішті нақты таралу деңгейін кемсітуші деп санайды; кейбір есептеулер таралу деңгейі 50 000 тірі туған балаға бірге тең болуы мүмкін екенін көрсетеді. SCID-тің ерекше генетикалық табиғатына байланысты, қандастық некелердің (яғни, туысқандар арасындағы некелер) жиі кездесетін белгілі бір аймақтар мен мәдениеттерде таралу деңгейі жоғары болуы мүмкін. Мароккода жүргізілген зерттеуде марокколық SCID науқастарының отбасыларының 75%-ында қандас ата-аналар кездескені анықталды. Жақындағы зерттеулер көрсеткендей, навахо халқының әрбір 2500 баласының біреуі ауыр біріктірілген иммуножеткіліксіздікті мұраға алады. Бұл жағдай навахо балалары арасында ауру мен өлімнің маңызды себебі болып табылады. Жүріп жатқан зерттеулер апачи халқында да ұқсас генетикалық үлгі байқалатынын көрсетуде.

Жануарлардағы ССИД

SCID тышқандары ауруларды, вакциналарды және трансплантацияларды зерттеуде, әсіресе әлсіз иммундық жүйесі бар адамдарда жаңа вакциналар немесе терапиялық заттардың қауіпсіздігін сынау үшін жануарлар моделі ретінде қолданылды және қазір де қолданылуда. SCID тышқандары адам иммундық жүйесін және оның аурулармен, инфекциялармен және қатерлі ісіктермен өзара әрекеттесуін зерттеуде де пайдалы жануарлар моделі болып табылады. Мысалы, қалыпты тышқандарды сәулелендіру арқылы өлтіруге болады, бұл тез бөлінетін барлық жасушаларды жояды. Содан кейін осы тышқандарға SCID донорларынан сүйек миын трансплантациялау жасалады, бұл адамның шеткі қан мононуклеарлық жасушаларының (PBMC) енуіне мүмкіндік береді. Бұл әдіс Т-жасушалары жетіспейтін тышқандар адам ПБМК алғаннан кейін гематопоэзді жүзеге асыра ала ма, жоқ па, зерттеу үшін қолданылуы мүмкін. Адамдағы клиникалық белгілері ұқсас рецессивті ген араб жылқысына әсер етеді. Бұл жағдай өлімге әкелетін ауру болып қалады, өйткені жылқы өмірінің алғашқы төрт-алты айында мүмкіндік инфекциясына шалдығады. Дегенмен, ауруға шалдықпаған тасымалдаушыларды ДНК-тест арқылы анықтауға болады. Сондықтан, ұқыпты селекциялық жұмыс ауруға шалдыққан төлдің дүниеге келу қаупін болдырмауға көмектеседі. SCID патологиясы жақсы сипатталған тағы бір жануар – ит. Олардың екі түрі белгілі: бассет-хаундтағы Х-хромосомаға байланысты SCID, адамдағы Х SCID-ге ұқсас онтологияға ие, және Джек Рассел терьерлерінің бір түрінде кездесетін аутосомдық рецессивті форма, ол араб жылқылары мен тышқандардағы SCID-ге ұқсас.