Введение
Гормональная система
Система ренин-ангиотензина (RAS) или система ренин-ангиотензин-альдостерона (RAAS) — это гормональная система, регулирующая артериальное давление, баланс жидкости и электролитов, а также системное сосудистое сопротивление. При снижении почечного кровотока юкстагломерулярные клетки в почках превращают предшественник проренин (уже присутствующий в крови) в ренин и выделяют его непосредственно в кровоток. Плазменный ренин затем осуществляет превращение ангиотензиногена, высвобождаемого печенью, в декапептид, называемый ангиотензином I. Ангиотензин I впоследствии превращается в ангиотензин II (октапептид) ферментом, превращающим ангиотензин (ACE), который находится на поверхности сосудистых эндотелиальных клеток, преимущественно в легких. Ангиотензин II имеет короткий период полураспада, около 1–2 минут. Затем он быстро расщепляется до гептапептида, называемого ангиотензином III, под действием ангиотензиназ, присутствующих в эритроцитах и сосудистых руслах многих тканей. Ангиотензин III повышает артериальное давление и стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников; он обладает 100% адренокортикальной стимулирующей активностью и 40% вазопрессорной активностью ангиотензина II. Ангиотензин IV также обладает адренокортикальной и вазопрессорной активностью.
Ангиотензин II — мощный вазоконстрикторный пептид, вызывающий сужение кровеносных сосудов, что приводит к повышению артериального давления. Ангиотензин II также стимулирует секрецию гормона альдостерона.
Активация
Система может активироваться при потере объема крови или снижении артериального давления (например, при кровоизлиянии или обезвоживании). Эта потеря давления интерпретируется барорецепторами в каротидном синусе. Она также может быть активирована снижением концентрации хлорида натрия (NaCl) в фильтрате или уменьшением скорости фильтрации, что стимулирует макулу денса сигнализировать юкстагломерулярным клеткам о высвобождении ренина. Если перфузия юкстагломерулярного аппарата в плотной макуле почки снижается, то юкстагломерулярные клетки (гранулярные клетки, модифицированные перициты в гломерулярных капиллярах) высвобождают фермент ренин. Ренин отщепляет декапептид от ангиотензиногена, глобулярного белка. Декапептид известен как ангиотензин I.
Ангиотензин I затем преобразуется в октапептид, ангиотензин II, с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который, как считается, в основном содержится в эндотелиальных клетках капилляров по всему организму, в легких и в эпителиальных клетках почек. Одно исследование 1992 года обнаружило АПФ во всех эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Ангиотензин II является основным биоактивным продуктом системы ренин-ангиотензин, связывающимся с рецепторами внутригломерулярных мезангиальных клеток, вызывая сокращение этих клеток вместе с окружающими их кровеносными сосудами; и с рецепторами клеток зоны гломерулы, вызывая высвобождение альдостерона из зоны гломерулы в коре надпочечников. Ангиотензин II действует как эндокринный, аутокринно-паракринный и интракринный гормон.
Angiotensin I is then converted to an octapeptide, angiotensin II by angiotensin converting enzyme (ACE), which is thought to be found mainly in endothelial cells of the capillaries throughout the body, within the lungs and the epithelial cells of the kidneys. One study in 1992 found ACE in all blood vessel endothelial cells. Angiotensin II is the major bioactive product of the renin–angiotensin system, binding to receptors on intraglomerular mesangial cells, causing these cells to contract along with the blood vessels surrounding them; and to receptors on the zona glomerulosa cells, causing the release of aldosterone from the zona glomerulosa in the adrenal cortex. Angiotensin II acts as an endocrine, autocrine/paracrine, and intracrine hormone.
Сердечно-сосудистые эффекты
Ангиотензин I может обладать незначительной активностью, но ангиотензин II является основным биологически активным продуктом. Ангиотензин II оказывает разнообразное воздействие на организм: в организме ангиотензин II является мощным сосудосуживающим средством артериол. В почках ангиотензин II сужает гломерулярные артериолы, оказывая большее влияние на эфферентные артериолы, чем на афферентные. Как и в большинстве других капиллярных сетей организма, сужение афферентных артериол увеличивает артериолярное сопротивление, повышая системное артериальное давление и уменьшая кровоток. Однако, несмотря на это снижение кровотока, почки должны продолжать фильтровать достаточное количество крови, что требует механизмов для поддержания гломерулярного давления. Для этого ангиотензин II сужает эфферентные артериолы, что заставляет кровь накапливаться в гломеруле, увеличивая гломерулярное давление. Таким образом, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) поддерживается, и фильтрация крови может продолжаться, несмотря на снижение общего почечного кровотока. Поскольку фракция фильтрации, представляющая собой отношение СКФ к почечному плазменному потоку (ППП), увеличивается, в нижележащих перитубулярных капиллярах содержится меньше плазменной жидкости. Это, в свою очередь, приводит к снижению гидростатического давления и увеличению онкотического давления (за счет нефильтрованных белков плазмы) в перитубулярных капиллярах. Снижение гидростатического давления и повышение онкотического давления в перитубулярных капиллярах способствуют увеличению реабсорбции жидкости в канальцах. Ангиотензин II снижает кровоток в прямой сосудистой артериоле (vasa recta). Это уменьшает вымывание NaCl и мочевины из медуллярного пространства почки. Таким образом, более высокие концентрации NaCl и мочевины в мозговом веществе способствуют увеличению реабсорбции жидкости в канальцах. Кроме того, повышенная реабсорбция жидкости в мозговом веществе увеличивает пассивную реабсорбцию натрия вдоль толстой восходящей ветви петли Генле. Ангиотензин II стимулирует натрий-водородные транспортеры и другие переносчики, расположенные на апикальных мембранах (обращенных к просвету канальца) клеток проксимального канальца и толстой восходящей ветви петли Генле, а также каналы в собирательных трубочках. Это в конечном итоге приводит к увеличению реабсорбции натрия. Ангиотензин II стимулирует гипертрофию клеток почечных канальцев, что приводит к дальнейшей реабсорбции натрия. В коре надпочечников ангиотензин II вызывает высвобождение альдостерона. Альдостерон действует на канальцы (например, дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки коры) в почках, заставляя их реабсорбировать больше натрия и воды из мочи. Это увеличивает объем крови и, следовательно, повышает кровяное давление. В обмен на реабсорбцию натрия в кровь калий секретируется в канальцы, становится частью мочи и выводится. Ангиотензин II вызывает высвобождение антидиуретического гормона (АДГ). Вне почек ренин преимущественно захватывается из кровообращения, но может секретироваться локально в некоторых тканях; его предшественник проренин высоко экспрессируется в тканях, и более половины циркулирующего проренина имеет внепочечное происхождение, но его физиологическая роль, помимо служения предшественником ренина, все еще неясна. Вне печени ангиотензиноген захватывается из кровообращения или экспрессируется локально в некоторых тканях; с ренином они образуют ангиотензин I, а локально экспрессируемый ангиотензинпревращающий фермент, химаза или другие ферменты могут превратить его в ангиотензин II. Этот процесс может быть внутриклеточным или интерстициальным. Кроме того, как центральная, так и периферическая нервная система могут использовать ангиотензин для симпатической нейротрансмиссии. Другие места экспрессии включают репродуктивную систему, кожу и органы пищеварения. Лекарственные препараты, направленные на системную систему, могут влиять на экспрессию этих локальных систем, как положительно, так и отрицательно. Антагонисты рецепторов ангиотензина II, также известные как блокаторы рецепторов ангиотензина, могут использоваться для предотвращения действия ангиотензина II на его рецепторы. Прямые ингибиторы ренина также могут использоваться при гипертонии. Препараты, ингибирующие ренин, включают алискирен и исследуемый ремикирен. Исследуются вакцины против ангиотензина II, например, CYT006 AngQb.
Throughout the body, angiotensin II is a potent vasoconstrictor of arterioles. In the kidneys, angiotensin II constricts glomerular arterioles, having a greater effect on efferent arterioles than afferent. As with most other capillary beds in the body, the constriction of afferent arterioles increases the arteriolar resistance, raising systemic arterial blood pressure and decreasing the blood flow. However, the kidneys must continue to filter enough blood despite this drop in blood flow, necessitating mechanisms to keep glomerular blood pressure up. To do this, angiotensin II constricts efferent arterioles, which forces blood to build up in the glomerulus, increasing glomerular pressure. The glomerular filtration rate (GFR) is thus maintained, and blood filtration can continue despite lowered overall kidney blood flow. Because the filtration fraction, which is the ratio of the glomerular filtration rate (GFR) to the renal plasma flow (RPF), has increased, there is less plasma fluid in the downstream peritubular capillaries. This in turn leads to a decreased hydrostatic pressure and increased oncotic pressure (due to unfiltered plasma proteins) in the peritubular capillaries. The effect of decreased hydrostatic pressure and increased oncotic pressure in the peritubular capillaries will facilitate increased reabsorption of tubular fluid. Angiotensin II decreases medullary blood flow through the vasa recta. This decreases the washout of NaCl and urea in the kidney medullary space. Thus, higher concentrations of NaCl and urea in the medulla facilitate increased absorption of tubular fluid. Furthermore, increased reabsorption of fluid into the medulla will increase passive reabsorption of sodium along the thick ascending limb of the Loop of Henle. Angiotensin II stimulates / exchangers located on the apical membranes (faces the tubular lumen) of cells in the proximal tubule and thick ascending limb of the loop of Henle in addition to channels in the collecting ducts. This will ultimately lead to increased sodium reabsorption. Angiotensin II stimulates the hypertrophy of renal tubule cells, leading to further sodium reabsorption. In the adrenal cortex, angiotensin II acts to cause the release of aldosterone. Aldosterone acts on the tubules (e. g., the distal convoluted tubules and the cortical collecting ducts) in the kidneys, causing them to reabsorb more sodium and water from the urine. This increases blood volume and, therefore, increases blood pressure. In exchange for the reabsorbing of sodium to blood, potassium is secreted into the tubules, becomes part of urine and is excreted. Angiotensin II causes the release of anti diuretic hormone (ADH), Outside the kidneys, renin is predominantly picked up from the circulation but may be secreted locally in some tissues; its precursor prorenin is highly expressed in tissues and more than half of circulating prorenin is of extrarenal origin, but its physiological role besides serving as precursor to renin is still unclear. Outside the liver, angiotensinogen is picked up from the circulation or expressed locally in some tissues; with renin they form angiotensin I, and locally expressed angiotensin converting enzyme, chymase or other enzymes can transform it into angiotensin II. This process can be intracellular or interstitial. In addition, both the central and peripheral nervous systems can use angiotensin for sympathetic neurotransmission. Other places of expression include the reproductive system, the skin and digestive organs. Medications aimed at the systemic system may affect the expression of those local systems, beneficially or adversely. Angiotensin II receptor antagonists, also known as angiotensin receptor blockers, can be used to prevent angiotensin II from acting on its receptors. Direct renin inhibitors can also be used for hypertension. The drugs that inhibit renin are aliskiren and the investigational remikiren. Vaccines against angiotensin II, for example CYT006 AngQb, have been investigated.