Дигоксин: лекарственное средство растительного происхождения.

Введение

Лекарственное средство растительного происхождения

| pronounce = /d//ᵻ/'/dʒ//ɒ//k//s//ᵻ//n/
| tradename = Lanoxin, другие
| Drugs.com =
| MedlinePlus = a682301
| DailyMedID = Digoxin
| pregnancy AU = A
| pregnancy AU comment = Дигоксин принимается внутрь или в виде инъекции в вену. Период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 36 часов при средних дозах у пациентов с нормальной функцией почек. Он выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой. Распространенные побочные эффекты включают увеличение молочных желез, другие побочные эффекты обычно связаны с передозировкой. Неизвестно, безопасно ли его применение во время беременности. Дигоксин относится к семейству сердечных гликозидов. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2021 году он был 241-м наиболее часто назначаемым препаратом в Соединенных Штатах, с более чем 1 миллионом рецептов.

Нерегулярные сердцебиения

Наиболее распространенными показаниями для применения дигоксина являются мерцательная и трепетательная аритмия с быстрым желудочковым ответом, особенно у пожилых или менее активных пациентов, хотя у некоторых пациентов, таких как более молодые и активные, или у пациентов без сердечной недостаточности или гемодинамической нестабильности, предпочтительнее могут быть бета-блокаторы и/или блокаторы кальциевых каналов. Ранние обсервационные исследования показали повышенный риск смертности у пациентов, принимающих дигоксин, несмотря на попытки учесть другие факторы риска смертности (так называемое сопоставление по склонности). Однако систематические обзоры, основанные на рандомизированных контролируемых исследованиях дигоксина (которые обеспечивали сопоставимость пациентов, получавших дигоксин, и тех, кто его не получал), не выявили различий в смертности. Имеющиеся данные позволяют предположить, что повышенная смертность у пациентов, принимающих дигоксин, была обусловлена более тяжелым течением сердечных заболеваний у этой группы по сравнению с пациентами, не принимавшими дигоксин. Сердечные аритмии также могут возникать при одновременном назначении дигоксина с тиазидными и петлевыми диуретиками.

Сердечная недостаточность

Дигиталис (то есть экстракты, включая дигоксин, из рода Digitalis) был первым лекарственным средством, использованным для лечения отеков (опухшие лодыжки – симптом сердечной недостаточности) после его открытия Уильямом Уизерингом. Наряду с диуретиками, он на протяжении более века оставался основным средством лечения сердечной недостаточности. С момента появления других препаратов с более эффективными результатами и меньшим количеством побочных эффектов, его применение обычно ограничивается случаями, когда сердечная недостаточность сочетается с фибрилляцией предсердий и/или быстрым желудочковым ритмом. В определенных ситуациях он может быть использован под наблюдением специалиста в дополнение к, или вместо, препаратов первой линии – ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, антагонистов минералокортикоидов и ингибиторов SGLT2, если они неэффективны или не переносятся пациентом.

Передозировка

При передозировке необходимы обычные поддерживающие мероприятия. Если аритмии становятся трудноконтролируемыми или развивается злокачественная гиперкалиемия (неуклонно повышающийся уровень калия из-за паралича Na/K-насосов, связанных с клеточной мембраной и зависимых от АТФ), специфическим антидотом является антидигоксин (фрагменты антител к дигоксину, торговые названия Digibind и Digifab). Механизм действия препаратов, таких как Digibind и Digifab, используемых при неблагоприятных событиях, связанных с применением дигоксина, заключается в том, что Fab-фрагменты антител, созданных к дигоксину, ускоряют выведение препарата с мочой. Таким образом, количество дигоксина в организме быстро снижается за счет его быстрого выведения.

Фармакодинамика

Основной механизм действия дигоксина заключается в ингибировании натрий-калиевой АТФазы (Na+/K+ АТФаза), преимущественно в миокарде. Повышение концентрации Ca2+ также приводит к увеличению запаса кальция в саркоплазматическом ретикулуме, вызывая соответствующее увеличение высвобождения кальция при каждом потенциале действия. Это приводит к увеличению сократимости (силы сокращения) сердца без увеличения энергозатрат сердца. Ингибирование натриевого насоса может также улучшить чувствительность барорецепторов при сердечной недостаточности и объяснять некоторые нейрогормональные эффекты дигоксина. Дигоксин также оказывает значительное парасимпатическое действие, особенно на предсердно-желудочковый узел. Хотя он увеличивает величину сократимости миокарда, продолжительность сокращения увеличивается лишь в незначительной степени. Следовательно, его применение в качестве антиаритмического средства обусловлено его прямыми и косвенными парасимпатическими стимулирующими свойствами. Стимуляция блуждающего нерва замедляет проведение импульса в АВ-узле, увеличивая рефрактерный период кардиомиоцитов. Замедление проведения в АВ-узле дает желудочкам больше времени для наполнения перед сокращением. Этот негативный хронотропный эффект синергичен с прямым воздействием на клетки водителя ритма сердца. Сама аритмия не устраняется, но насосная функция сердца улучшается за счет более полного наполнения. В целом, частота сердечных сокращений снижается, а ударный объем увеличивается, что приводит к чистому повышению артериального давления и увеличению перфузии тканей. Это позволяет миокарду работать более эффективно, с оптимизированной гемодинамикой и улучшенной кривой функции желудочков. Другие электрические эффекты включают кратковременное начальное увеличение потенциала действия, за которым следует его снижение по мере увеличения K+-проводимости из-за повышения внутриклеточной концентрации ионов Ca2+. Рефрактерный период предсердий и желудочков уменьшается, в то время как в синоатриальном и АВ-узлах он увеличивается. Снижается отрицательность потенциала мембраны покоя, что приводит к повышению возбудимости. Скорость проведения увеличивается в предсердиях, но уменьшается в АВ-узле. Влияние на волокна Пуркинье и желудочки незначительно. Автоматизм также повышается в предсердиях, АВ-узле, волокнах Пуркинье и желудочках. ЭКГ-изменения у пациентов, принимающих дигоксин, включают увеличение интервала PR (из-за снижения АВ-проводимости) и укорочение интервала QT. Кроме того, зубцы T могут быть инвертированы и сопровождаться депрессией сегмента ST. Он может вызывать АВ-соединительный ритм и экстрасистолы (бигеминию), приводящие к желудочковой тахикардии и фибрилляции. Дигоксин также является агонистом мускариновых рецепторов M2.

Digoxin's primary mechanism of action involves inhibition of the sodium potassium adenosine triphosphatase (Na+/K+ ATPase), mainly in the myocardium. Increased amounts of Ca2+ also leads to increased storage of calcium in the sarcoplasmic reticulum, causing a corresponding increase in the release of calcium during each action potential. This leads to increased contractility (the force of contraction) of the heart without increasing heart energy expenditure. The inhibition of the sodium pump may also improve baroreceptor sensitivity in heart failure and may explain some of the neurohormonal effects of digoxin. Digoxin also has important parasympathetic effects, particularly on the atrioventricular node. While it does increase the magnitude of myocardial contractility, the duration of the contraction is only slightly increased. Its use as an antiarrhythmic drug, then, comes from its direct and indirect parasympathetic stimulating properties. Vagus nerve stimulation slows down conduction at the AV node by increasing the refractory period of cardiac myocytes. The slowed AV node gives the ventricles more time to fill before contracting. This negative chronotropic effect is synergistic with the direct effect on cardiac pacemaker cells. The arrhythmia itself is not affected, but the pumping function of the heart improves, owing to improved filling. Overall, the heart rate is decreased while stroke volume is increased, resulting in a net increase in blood pressure, leading to increased tissue perfusion. This causes the myocardium to work more efficiently, with optimized hemodynamics and an improved ventricular function curve. Other electrical effects include a brief initial increase in action potential, followed by a decrease as the K+ conductance increases due to increased intracellular amounts of Ca2+ ions. The refractory period of the atria and ventricles is decreased, while it increases in the sinoatrial and AV nodes. A less negative resting membrane potential is made, leading to increased irritability. The conduction velocity increases in the atria, but decreases in the AV node. The effect upon Purkinje fibers and ventricles is negligible. Automaticity is also increased in the atria, AV node, Purkinje fibers, and ventricles. ECG changes seen in people taking digoxin include increased PR interval (due to decreased AV conduction) and a shortened QT interval. Also, the T wave may be inverted and accompanied by ST depression. It may cause AV junctional rhythm and ectopic beats (bigeminy) resulting in ventricular tachycardia and fibrillation. Digoxin is also an M2 receptor muscarinic agonist.

Фармакокинетика

Дигоксин обычно принимают внутрь, но в неотложных ситуациях его также можно вводить внутривенно (внутривенную инъекцию следует проводить медленно, при этом необходимо контролировать сердечный ритм). Хотя внутривенная терапия может переноситься лучше (меньше тошноты), у дигоксина очень длительный период полураспада при распределении в сердечную ткань, что задерживает начало его действия на несколько часов. Период полувыведения составляет около 36 часов у пациентов с нормальной функцией почек, дигоксин обычно назначают один раз в день в дозах 125 мкг или 250 мкг. Выведение дигоксина происходит главным образом через почечную экскрецию и включает P-гликопротеин, что приводит к значимым клиническим взаимодействиям с препаратами – ингибиторами P-гликопротеина. Примеры, часто используемые у пациентов с заболеваниями сердца, включают спиронолактон, верапамил и амиодарон. У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения значительно удлиняется, а также уменьшается Vd (объем распределения), что требует снижения дозы или перехода на другой гликозид, например, дигитоксин (недоступен в США), который имеет гораздо более длительный период полувыведения – около семи дней и выводится печенью. Эффективные концентрации в плазме крови варьируются в зависимости от показаний. При застойной сердечной недостаточности рекомендуется поддерживать уровень между 0,5 и 1,0 нг/мл. Эта рекомендация основана на ретроспективном анализе перспективных исследований, который показал, что более высокие уровни могут быть связаны с повышенной смертностью. Для контроля частоты сердечных сокращений (при мерцательной аритмии) концентрации в плазме менее четко определены и обычно титруют до достижения целевой частоты сердечных сокращений. Обычно уровни дигоксина считаются терапевтическими для контроля частоты сердечных сокращений в диапазоне от 0,5 до 2,0 нг/мл (или от 0,6 до 2,6 нмоль/л). При подозрении на токсичность или неэффективность следует контролировать уровни дигоксина. Также необходимо тщательно контролировать уровни калия в плазме крови (см. раздел «Побочные эффекты» ниже). Квинидин, верапамил и амиодарон повышают концентрацию дигоксина в плазме крови (за счет вытеснения мест связывания в тканях и снижения почечного клиренса дигоксина), поэтому при совместном применении необходимо тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови. Исследование, целью которого было выяснить, влияет ли дигоксин на мужчин и женщин по-разному, показало, что дигоксин в целом не снижает смертность, но приводит к уменьшению числа госпитализаций. Женщины, принимавшие дигоксин, умирали «чаще» (33%), чем женщины, принимавшие плацебо (29%). Дигоксин увеличивал риск смерти у женщин на 23%. Различий в смертности среди мужчин в исследовании не было выявлено. Дигоксин также используется в качестве стандартного контрольного вещества для оценки ингибирования P-гликопротеина. Дигоксин, по-видимому, является препаратом с периферической селективностью из-за ограниченного проникновения в мозг, вызванного связыванием с P-гликопротеином.

Digoxin is usually given orally, but can also be given by IV injection in urgent situations (the IV injection should be slow, and heart rhythm should be monitored). While IV therapy may be better tolerated (less nausea), digoxin has a very long distribution half life into the cardiac tissue, which will delay its onset of action by a number of hours. The half life is about 36 hours for patients with normal renal function, digoxin is given once daily, usually in 125 μg or 250 μg doses. Digoxin elimination is mainly by renal excretion and involves P glycoprotein, which leads to significant clinical interactions with P glycoprotein inhibitor drugs. Examples commonly used in patients with heart problems include spironolactone, verapamil and amiodarone. In patients with decreased kidney function the half life is considerably longer, along with decrease in Vd (volume of distribution), calling for a reduction in dose or a switch to a different glycoside, such as digitoxin (not available in the United States), which has a much longer elimination half life of around seven days and is eliminated by the liver. Effective plasma levels vary depending on the medical indication. For congestive heart failure, levels between 0.5 and 1.0 ng/mL are recommended. This recommendation is based on post hoc analysis of prospective trials, suggesting higher levels may be associated with increased mortality rates. For heart rate control (atrial fibrillation), plasma levels are less defined and are generally titrated to a goal heart rate. Typically, digoxin levels are considered therapeutic for heart rate control between 0.5 and 2.0 ng/mL (or 0.6 and 2.6 nmol/L). In suspected toxicity or ineffectiveness, digoxin levels should be monitored. Plasma potassium levels also need to be closely controlled (see side effects, below). Quinidine, verapamil, and amiodarone increase plasma levels of digoxin (by displacing tissue binding sites and depressing renal digoxin clearance), so plasma digoxin must be monitored carefully when coadministered. A study which looked to see if digoxin affected men and women differently found that digoxin did not reduce deaths overall, but did result in less hospitalization. Women who took digoxin died "more frequently" (33%) than women who took placebo (29%). Digoxin increased the risk of death in women by 23%. There was no difference in the death rate for men in the study. Digoxin is also used as a standard control substance to test for P glycoprotein inhibition. Digoxin appears to be a peripherally selective drug due to limited brain uptake caused by binding to P glycoprotein.

Фармакомикробиомка

Бактерии Eggerthella lenta связаны со снижением токсичности дигоксина. Эти эффекты изучались путем сравнения жителей Северной Америки и Южной Индии, у которых пониженный профиль метаболитов дигоксина коррелирует с численностью E. lenta. Дополнительные исследования также показали повышение токсичности дигоксина при одновременном применении с эритромицином или тетрациклином, что исследователи связали с уменьшением популяции E. lenta.

История

Производные растений рода Digitalis имеют долгую историю медицинского применения. Николас Калпепер упоминал различные медицинские способы использования наперстянки в своей публикации 1652 года «Английский врач». Уильяму Уизерингу приписывают первое опубликованное описание систематического использования производных дигиталиса в его книге 1785 года «Обзор наперстянки и некоторые из ее медицинских применений с практическими замечаниями о водянке и других заболеваниях». Его применение было несколько эпизодическим, пока сэр Джеймс Маккензи не выявил феномен фибрилляции предсердий и действие дигиталиса на него. Механизм его действия впервые был объяснен Артуром Робертсоном Кушни. Название является гибридом, образованным от Digitalis lanata и слова «токсин». В 1930 году дигоксин был впервые выделен доктором Сидни Смитом из растения наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Первоначально дигоксин очищали путем растворения высушенного растительного материала в ацетоне и кипячения раствора в хлороформе. Затем раствор подвергали реакции с уксусной кислотой и небольшим количеством хлорида железа и серной кислоты (реакция Келлера). Дигоксин отличался от других глюкозидов оливково-зеленым цветом раствора, полученного в результате этой реакции, полностью лишенным красноты. 25 апреля 2008 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало пресс-релиз, предупреждающий общественность об отзыве препарата Digitek I класса, марки дигоксина, производимого компанией Mylan. Некоторые таблетки были выпущены вдвое большей толщины и, следовательно, вдвое большей концентрации, что привело к развитию токсичности дигоксина у некоторых пациентов. Через две недели был объявлен коллективный иск против исландского производителя генерических лекарственных средств Actavis. 31 марта 2009 года FDA объявило о еще одном отзыве таблеток дигоксина, опубликовав на своем веб-сайте пресс-релиз компании: «Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. объявляет о добровольном отзыве всех серий таблеток дигоксина в связи с вариабельностью размера». В пресс-релизе от 31 марта от Caraco, фармацевтической компании, указано:

Исследование 2008 года показало, что дигоксин оказывает благотворное влияние не только на сердце, но и на снижение риска развития определенных видов рака. Однако комментарии к этому исследованию указывали на то, что дигоксин неэффективен в снижении риска развития рака при терапевтических концентрациях препарата, поэтому результаты требуют дальнейшего изучения.

Торговые марки

Препараты дигоксина продаются под торговыми марками Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digitek; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina Sandoz; Digoxin Sandoz; Digoxin Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin PG; Toloxin.

Дигоксин и рак

Сердечные гликозиды, особенно дигоксин, традиционно применяются для лечения распространенных заболеваний сердца, в основном сердечной недостаточности и сердечных аритмий. Также изучалось взаимодействие дигоксина и рака. Несмотря на многочисленные доклинические исследования, посвященные изучению противоракового действия дигоксина, на данный момент нет однозначных и убедительных результатов. Некоторые исследования предполагают, что дигоксин может обладать противораковыми свойствами, другие – нет. Дигоксин, будучи сердечным гликозидом, имеет химическую структуру, в основном схожую со структурой эстрадиола. Дигоксин способен связываться с эстрогеновыми рецепторами, и поэтому было высказано предположение, что он может повышать риск развития рака молочной железы и рака матки, чувствительных к эстрогену. Крупное датское исследование выявило сложную картину: у женщин, принимающих дигоксин, наблюдался незначительно повышенный риск развития рака молочной железы, но при этом отмечались более благоприятные прогностические признаки. Исследование здоровья медсестер показало аналогичное небольшое увеличение риска. Дигоксин подавляет пролиферацию многих линий раковых клеток in vitro, однако его значимость при раке in vivo остается неясной.