Введение
Рак лимфатической системы
Лимфома Беркитта – это рак лимфатической системы, в особенности В-лимфоцитов, находящихся в зародышевом центре. Она названа в честь Дениса Парсонса Буркитта, ирландского хирурга, который впервые описал это заболевание в 1958 году, работая в экваториальной Африке. Это высокоагрессивная форма рака, которая часто, но не всегда, проявляется после развития у человека приобретенного иммунодефицита вследствие инфекции вирусом Эпштейна-Барра или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Общий показатель излечения при лимфоме Беркитта в развитых странах составляет около 90%. Лимфома Беркитта редко встречается у взрослых, у которых прогноз менее благоприятный. По морфологии (то есть микроскопической картине), иммунофенотипу и генетике варианты лимфомы Беркитта схожи. Инфекция вирусом Эпштейна-Барра (EBV) выявляется почти у всех пациентов. Эндемический вариант лимфомы Беркитта почти во всех случаях ассоциирован с инфекцией EBV. Тот факт, что в некоторых случаях лимфомы Беркитта EBV не обнаруживается, позволяет предположить, что многие случаи заболевания не вызываются и/или не усугубляются EBV, то есть вирус может быть неактивным в этих случаях. Однако почти повсеместное присутствие вируса при эндемическом варианте лимфомы Беркитта указывает на его вклад в развитие и/или прогрессирование этого варианта. Недавние исследования показали, что мутационный профиль при лимфоме Беркитта различается в опухолях с и без инфекции EBV, что дополнительно подтверждает роль вируса в возникновении заболевания.
Генетика
Почти во всех случаях лимфомы Беркитта наблюдается дисрегуляция гена c myc, вызванная одной из трех хромосомных транслокаций, которые помещают ген myc под контроль энхансера гена иммуноглобулина. Ген MYC расположен на 8q24. Наиболее распространенным вариантом является t(8;14)(q24;q32), который составляет около 70–80% случаев. Эта транслокация онкогена c myc с хромосомы 8 в область гена тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14. Также выявлен вариант этой транслокации – трехсторонняя транслокация t(8;14;18). Другой вариант – t(2;8)(p12;q24). Он включает в себя транслокацию онкогена myc с хромосомы 8 в локус Ig kappa на хромосоме 2. Этот тип транслокации встречается в 15% случаев лимфомы Беркитта. Редкий вариант – t(8;22)(q24;q11). На ранних стадиях патогенеза мутации DDX3X ограничивают трансляцию (синтез белка), позволяя клеткам лимфомы избежать протеотоксического стресса и апоптоза, индуцированных MYC, а затем мутации DDX3Y восстанавливают высокий уровень синтеза белка (за счет производства трансляционного аппарата), что приводит к увеличению пролиферации опухолевых клеток. Малярия может приводить к реактивации латентного EBV, а также к транслокациям MYC через активацию Toll-подобного рецептора 9.
Характеристики злокачественных В-клеток
Нормальные В-клетки зародышевого центра содержат перестроенные гены тяжелой и легкой цепей иммуноглобулина, и каждая изолированная В-клетка имеет уникальное перестроение гена IgH. Поскольку лимфома Беркитта и другие В-клеточные лимфомы представляют собой клональный пролиферативный процесс, все опухолевые клетки одного пациента предположительно обладают идентичными генами IgH. При анализе ДНК опухолевых клеток методом электрофореза можно выявить клональную полосу, так как идентичные гены IgH будут мигрировать в одну и ту же позицию. Напротив, при анализе нормального или реактивного лимфатического узла с использованием той же методики наблюдается размытие, а не четкая полоса. Этот метод полезен, поскольку иногда бывает сложно дифференцировать доброкачественные реактивные процессы (например, инфекционный мононуклеоз) и злокачественные лимфомы.
Микроскопия
Опухоль состоит из пластов монотонной (то есть, сходной по размеру и морфологии) популяции лимфоидных клеток среднего размера с высокой пролиферативной и апоптотической активностью. Характерный рисунок "звездного неба", наблюдаемый при малом увеличении, обусловлен рассеянными макрофагами, содержащими тельца Фентона (макрофагами, содержащими мертвые апоптотические опухолевые клетки). Устаревший описательный термин "мелкоклеточная нерасщепленная клетка" является вводящим в заблуждение. Опухолевые клетки преимущественно среднего размера (то есть, размер ядер опухолевых клеток сопоставим с размером гистиоцитов или эндотелиальных клеток). "Мелкоклеточные нерасщепленные клетки" сравниваются с "крупноклеточными нерасщепленными клетками" нормальных лимфоцитов зародышевого центра. Опухолевые клетки содержат небольшое количество базофильной цитоплазмы с тремя-четырьмя мелкими ядрышками. Контуры клеток обычно выглядят угловатыми.
Иммуногистохимия
Опухолевые клетки при лимфоме Беркитта обычно интенсивно экспрессируют маркеры дифференцировки В-клеток (CD20, CD22, CD19), а также CD10 и BCL6. Опухолевые клетки, как правило, не экспрессируют BCL2 и TdT. Высокая митотическая активность лимфомы Беркитта подтверждается тем, что почти 100% клеток положительно окрашиваются на Ki67.
Прогноз
Лимфома Беркитта – это очень агрессивный вид рака, который может быстро метастазировать и распространяться по всему организму, если лечение не начато своевременно. Без лечения или при его позднем начале лимфома Беркитта может быть смертельной. Эндемический вариант преимущественно встречается в районах Африки и Папуа – Новой Гвинеи с высокой распространенностью малярии и вируса Эпштейна – Барр. У детей до 18 лет, проживающих в экваториальной Африке, годовой уровень заболеваемости лимфомой Беркитта составляет 4–5 случаев на 100 000 населения. Вирус Эпштейна – Барр обнаруживается практически во всех случаях эндемической лимфомы Беркитта.
Целевые гены
Уникальные генетические изменения поддерживают выживание клеток при лимфоме Беркитта, в отличие от других типов лимфом. Эти мутации генов TCF3 и ID3 при лимфоме Беркитта связаны с сигнальным путем выживания клеток, который потенциально может быть мишенью для терапии.