Введение

Химическое соединение (полипептидный нейротрансмиттер)

Вещество P (SP) – это ундекапептид (пептид, состоящий из цепи из 11 аминокислотных остатков) и тип нейропептида, относящийся к семейству тахикининов. Оно действует как нейротрансмиттер и нейромодулятор. Вещество P и тесно связанный с ним нейрокинин A (NKA) образуются из полипротеинового предшественника после альтернативного сплайсинга гена препротахикинина A. Выведенная аминокислотная последовательность вещества P следующая: Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met (RPKPQQFFGLM) с амидной группой на C-конце. Вещество P высвобождается из окончаний специфических сенсорных нервов. Оно содержится в головном и спинном мозге и связано с воспалительными процессами и болевыми ощущениями.

Открытие

Первоначальное открытие субстанции P (SP) было сделано в 1931 году Ульфом фон Эйлером и Джоном Х. Гаддумом как экстракт ткани, вызывающий сокращение кишечника in vitro. Распределение в тканях и биологическое действие этого вещества изучались более детально в последующие десятилетия. В 1983 году нейрокинин А (ранее известный как субстанция K или нейромедин L) был выделен из спинного мозга свиней и также был обнаружен как стимулятор сокращения кишечника.

Рецептор

Эндогенным рецептором субстанции P является рецептор нейрокинина 1 (рецептор NK1, NK1R). Он принадлежит к подсемейству тахикининовых рецепторов семейства GPCR. Также сообщалось о других подтипах нейрокинина и нейрокининных рецепторах, взаимодействующих с субстанцией P. Аминокислотные остатки, ответственные за связывание субстанции P и ее антагонистов, находятся во внеклеточных петлях и трансмембранных доменах NK1R. Связывание субстанции P с NK1R приводит к интернализации посредством клатрин-зависимого механизма в подкисленные эндосомы, где комплекс диссоциирует. Впоследствии субстанция P подвергается деградации, а NK1R вновь экспрессируется на поверхности клетки. Субстанция P и рецептор NK1 широко распространены в головном мозге и обнаруживаются в областях, специфичных для регуляции эмоций (гипоталамус, амигдала и серое вещество вокруг водопровода). Они тесно связаны с серотонином (5-HT) и нейронами, содержащими норадреналин, которые являются мишенями современных антидепрессантов. Промотор рецептора субстанции P содержит области, чувствительные к цАМФ, AP-1, AP-4, CEBPB и эпидермальному фактору роста. Поскольку эти области связаны со сложными путями передачи сигналов, опосредованными цитокинами, было предложено, что цитокины и нейротрофические факторы могут индуцировать NK1R. Кроме того, субстанция P может индуцировать цитокины, способные индуцировать факторы транскрипции NK1R.

Обзор

Вещество P ("P" обозначает "Подготовка" или "Порошок") является нейропептидом, но лишь номинально, поскольку оно широко распространено. Его рецептор – нейрокинин 1 типа – распределен по цитоплазматическим мембранам многих типов клеток (нейронов, глии, эндотелия капилляров и лимфатических сосудов, фибробластов, стволовых клеток, лейкоцитов) во многих тканях и органах. Вещество P усиливает или активирует большинство клеточных процессов. Вещество P является ключевым первым реагирующим фактором на большинство вредоносных/экстремальных стимулов (стрессоров), то есть тех, которые потенциально могут нарушить биологическую целостность организма. Таким образом, Вещество P рассматривается как система немедленной защиты, реакции на стресс, восстановления и выживания. Молекула, которая быстро инактивируется (или иногда дополнительно активируется пептидазами), быстро высвобождается – повторно и хронически, по мере необходимости, в присутствии стрессора. Уникальным образом среди биологических процессов, высвобождение Вещества P (и экспрессия его NK1 рецептора посредством аутокринных, паракринных и эндокринноподобных механизмов) может не прекращаться естественным образом при заболеваниях, характеризующихся хроническим воспалением (включая рак). Вещество P или его NK1R, а также подобные нейропептиды, представляются важными мишенями, способными удовлетворить множество неудовлетворенных медицинских потребностей. Неудача клинических исследований, призванных подтвердить различные доклинические прогнозы эффективности, в настоящее время является источником разочарования и недоумения среди биомедицинских исследователей.

Расширение сосудов

Вещество P является мощным сосудорасширяющим средством. Вазодилатация, индуцированная веществом P, зависит от высвобождения оксида азота. Вещество P участвует в аксонном рефлексе, опосредующем вазодилатацию в ответ на локальное нагревание и реакцию покраснения и отека. Показано, что вазодилатация, вызванная веществом P, зависит от NK1-рецептора, расположенного на эндотелии. В отличие от других нейропептидов, исследованных на коже человека, вазодилатация, индуцированная веществом P, снижается при непрерывной инфузии. Это, возможно, свидетельствует об интернализации нейрокинина 1 (NK1). Как и многие вазодилататоры, оно также обладает бронхоконстрикторными свойствами и реализуется через неадренергическую, нехолинергическую нервную систему (ветвь блуждающего нерва).

Воспаление

SP инициирует экспрессию почти всех известных иммунологических химических посредников (цитокинов). Большинство цитокинов, в свою очередь, индуцируют SP и рецептор NK1. SP особенно стимулирует рост и размножение клеток, как обычными, так и онкогенными путями. SP является триггером тошноты и рвоты. Вещество P и другие сенсорные нейропептиды могут высвобождаться из периферических окончаний сенсорных нервных волокон в коже, мышцах и суставах. Предполагается, что этот выброс вовлечен в нейрогенное воспаление, которое представляет собой локальный воспалительный ответ на определенные типы инфекций или повреждений.

Боль

Предклинические данные подтверждают, что субстанция P является важным элементом в восприятии боли. Считается, что сенсорная функция вещества P связана с передачей информации о боли в центральную нервную систему. Вещество P сосуществует с возбуждающим нейромедиатором глутаматом в первичных афферентах, реагирующих на болевую стимуляцию. Вещество P и другие сенсорные нейропептиды могут высвобождаться из периферических окончаний сенсорных нервных волокон в коже, мышцах и суставах. Предполагается, что этот выброс участвует в нейрогенном воспалении, которое представляет собой локальный воспалительный ответ на определенные типы инфекции или повреждения. Также вещество P связано с подкреплением, нейрогенезом, ростом синапсов и дендритной арборацией, ритмом дыхания, нейротоксичностью, болью и ноцицепцией. В 2014 году было обнаружено, что вещество P играет роль в агрессии самцов плодовых мушек. Недавно было показано, что вещество P может играть важную роль в долгосрочной потенциации аверсивных стимулов.

рвота

Центр рвоты в продолговатом мозге, называемый областью пострема, содержит высокие концентрации субстанции P и её рецептора, а также других нейротрансмиттеров, таких как холин, гистамин, дофамин, серотонин и эндогенные опиоиды. Их активация стимулирует рвотный рефлекс. Существуют различные рвотные пути, и субстанция P/NK1R, по-видимому, участвует в конечном общем пути регуляции рвоты.

Растение клеток, их пролиферация, ангиогенез и миграция

Вышеуказанные процессы являются неотъемлемой частью поддержания целостности и восстановления тканей. Вещество P известно своей способностью стимулировать рост клеток как в нормальных, так и в раковых клеточных культурах, и было показано, что оно способствует заживлению хронических, не заживающих язв у людей. SP и индуцированные им цитокины стимулируют размножение клеток, необходимых для восстановления или замены, рост новых кровеносных сосудов, а также образование "подобий ножек" на клетках (включая раковые), наделяя их подвижностью и способностью к метастазированию. Предполагается, что рак использует SP NK1R для прогрессирования и метастазирования, и что антагонисты NK1R могут быть полезны в лечении различных типов рака.

Количественная оценка заболеваний

Повышение уровня SP в сыворотке, плазме или тканях и/или его рецептора (NK1R) связано со многими заболеваниями: серповидноклеточным кризом; воспалительными заболеваниями кишечника; большой депрессией и связанными с ней расстройствами; фибромиалгией; ревматологическими заболеваниями; и инфекциями, такими как ВИЧ/СПИД и респираторно-синцитиальный вирус, а также раком. При исследовании у людей наблюдается значительная вариабельность концентраций SP, и в некоторых случаях методика определения вызывает сомнения. Концентрации SP пока нельзя использовать для клинической диагностики заболеваний или оценки их тяжести. Неизвестно, является ли изменение концентрации SP или плотности его рецепторов причиной какого-либо заболевания или его следствием.

Блокада для болезней с хроническим иммунологическим компонентом

Как все больше подтверждается документально, система SP NK1R индуцирует или модулирует многие аспекты иммунного ответа, включая продукцию и активацию лейкоцитов и экспрессию цитокинов. В свою очередь, цитокины могут индуцировать экспрессию SP и его NK1R. В связи с этим, для заболеваний, при которых был идентифицирован или сильно подозревается провоспалительный компонент, и для которых существующие методы лечения отсутствуют или требуют улучшения, подавление системы SP NK1 продолжает оставаться в центре внимания как стратегия лечения. В настоящее время единственным полностью разработанным методом в этом отношении является антагонизм (блокада, ингибирование) рецептора, предпочтительно связывающего SP, то есть применение препаратов, известных как антагонисты нейрокинина 1 типа (также называемые: антагонисты SP или антагонисты тахикинина). Одним из таких препаратов является апрепитант, используемый для предотвращения тошноты и рвоты, сопровождающих химиотерапию, обычно при лечении рака. За исключением тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, патофизиологическая основа многих из перечисленных ниже групп заболеваний, для которых NK1RA изучались в качестве терапевтического вмешательства, в различной степени гипотетически связана с инициацией или прогрессированием хроническим, не гомеостатическим воспалительным ответом.

Дерматологические нарушения: экзема/ псориаз, хронический зуд

Высокие уровни BDNF и субстанции P были обнаружены в связи с усилением зуда при экземе.

Инфекции: ВИЧ-СПИД, корь, РСВ, другие

Роль SP в ВИЧ/СПИДе хорошо документирована. Entamoeba histolytica – одноклеточный паразитический простейший, заражающий нижние отделы желудочно-кишечного тракта человека. Симптомы инфекции включают диарею, запор и боли в животе. Было установлено, что этот простейший выделяет серотонин, а также субстанцию P и нейротензин.

Воспалительная болезнь кишечника (ВБК) / цистит

Несмотря на убедительные доклинические данные, попытки продемонстрировать эффективность антагонистов субстанции P при воспалительных заболеваниях не увенчались успехом. Исследование среди женщин с синдромом раздраженного кишечника подтвердило, что антагонист NK1-рецепторов обладает анксиолитическим эффектом.

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией

В соответствии со своей ролью системы первой линии защиты, SP высвобождается при контакте токсических веществ или ядов с рядом рецепторов на клеточных элементах в триггерной зоне химиорецепторов, расположенной в дне четвертого желудочка мозга (area postrema). Предположительно, SP высвобождается в ядре одиночного тракта или вокруг него при интегрированной активности дофаминовых, серотониновых, опиоидных и/или ацетилхолиновых рецепторов. NK1-рецепторы стимулируются. В свою очередь, запускается достаточно сложный рефлекс, включающий черепные нервы, отвечающие за дыхание, ретроперистальтику и общую автономную реакцию. Считается, что действие апрепитанта полностью центральное, и, следовательно, для его проявления необходимо проникновение препарата в центральную нервную систему. Однако, учитывая, что NK1-рецепторы в области postrema, прилегающей к нейронным структурам продолговатого мозга, не защищены гематоэнцефалическим барьером, а также эффективность сендида (пептидного NK1RA) в отношении рвоты, вызванной цисплатином, у хорьков, вероятно, что некоторое периферическое воздействие вносит вклад в антиэметический эффект, даже если это происходит через вагальные терминалы в клинической практике.

Сверхчувствительность к денервации

Когда иннервация нервных окончаний субстанции P утрачивается, постсинаптические клетки компенсируют недостаток адекватного нейротрансмиттера, повышая экспрессию постсинаптических рецепторов. Это в конечном итоге приводит к состоянию, известному как денервационная сверхчувствительность, поскольку постсинаптические нервы становятся гиперчувствительными к любому высвобождению субстанции P в синаптическую щель.

Агрессия

Тахикинин / субстанция P играет эволюционно консервативную роль в вызывании агрессивного поведения. У грызунов и кошек активация нейронов гипоталамуса, высвобождающих субстанцию P, индуцирует агрессивное поведение (оборонительное кусание и хищническое нападение). Аналогично, у плодовых мушек нейроны, высвобождающие тахикинин, были связаны с агрессивным поведением (бросками). В этом контексте тахикининовые нейроны, специфичные для самцов, контролируют поведение броска, которое может модулироваться количеством высвобождаемого тахикинина.