Кіріспе

Химиялық қосылыс (полипептидтік нейротрансмиттер)

Substance P (SP) – тахикинин нейропептидтері отбасысына жататын, 11 аминқышқыл қалдығынан тұратын ундекапептид (пептид) және нейропептидтің бір түрі. Ол нейротрансмиттер және нейромодулятор ретінде әрекет етеді. Substance P және оған жақын нейрокинин А (NKA) препротахикинин А генінің альтернативті тілімінен кейін полипротеин прекурсорынан түзіледі. Substance P аминқышқылдарының реті мынадай: Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met (RPKPQQFFGLM), C тілімінде амид тобымен. Substance P белгілі бір сезімдік жүйкелердің ұштарынан бөлінеді. Ол ми мен жұлындық жүйкеде кездеседі және қабыну процестерімен және ауырсынумен байланысты.

Ашылу

P (SP) затының алғашқы ашылуы 1931 жылы Ульф фон Эйлер және Джон Гаддум тарапынан in vitro жағдайында ішек жиырылуын қоздыратын тіндік экстракт ретінде жасалды. Оның тіндерде таралуы және биологиялық әсерлері келесі онжылдықтар бойына одан әрі зерттелді. 1983 жылы шошқа омыртқа миынан нейрокинин А (бұрын К немесе нейромедин L деп белгіленген) бөлініп алынды және ол да ішек жиырылуын күшейтетіні анықталды.

Қабылдаушы

P затының эндогенді рецепторы – нейрокинин 1 рецепторы (NK1 рецепторы, NK1R). Ол GPCR-дың тахикинин рецепторлары кіші тұқымдасына жатады. ПП-мен өзара әрекеттесетін басқа нейрокинин субтиптері мен нейрокинин рецепторлары да хабарланған. SP және оның антагонисттерімен байланысу үшін жауапты аминқышқылдары қалдықтары NK1-дің клеткадан тыс циклдерінде және трансмембраналық аймақтарында орналасқан. SP-нің NK1R-ге байланысуы клатринге тәуелді механизм арқылы қышқылданған эндосомаларға интернализациялануына алып келеді, онда комплекс диссоциацияланады. Кейін SP ыдырайды және NK1R клетка бетінде қайтадан экспрессияланады. P заты және NK1 рецепторы мида кеңінен таралған, эмоцияны реттеуге қатысқан ми аймақтарында (гипоталамус, миндаль безі және периакведуктивті сұр зат) кездеседі. Олар серотонинмен (5 HT) және қазіргі антидепрессанттардың әсер ететін норадреналин құрамындағы нейрондармен тығыз байланыста болады. SP рецепторының промоторы cAMP, AP1, AP4, CEBPB және эпидермалық өсу факторына сезімтал аймақтарды қамтиды. Бұл аймақтар цитокиндер арқылы жүзеге асырылатын күрделі сигнал трандукциясы жолдарымен байланысты болғандықтан, цитокиндер мен нейротроптық факторлар NK1 индукциясын тудыруы мүмкін деп ұсынылған. Сондай-ақ, SP NK1 транскрипциялық факторларын индукциялай алатын цитокиндерді индукциялай алады.

Шолу

P ("P" - "дайындама" немесе "ұнтақ" дегенді білдіреді) заты – нейропептид, бірақ ол кең таралғандықтан, шартты түрде ғана осылай аталады. Оның рецепторы – 1-типті нейрокинин – көптеген тіндер мен мүшелердегі көптеген жасуша түрлерінің (нейрондар, глия, капиллярлар мен лимфалық тамырлардың эндотелийлері, фибробластар, шектес жасушалар, ақ қан жасушалары) цитоплазмалық мембраналарында орналасқан. SP жасушалық процестердің басым бөлігін күшейтеді немесе оларды қоздырады. P заты зиянды/шектен тыс күшті әсерлерге (стрессорларға), яғни организмнің биологиялық толықтығына нұқсан келтіру қаупі бар жағдайларға, бірінші болып жауап береді. Осылайша, SP дереу қорғаныс, стресске төзімділік, жаңару және тірі қалу жүйесі ретінде қарастырылады. Бұл молекула тез инактивацияланады (немесе кейде пептидазалардың әсерінен қосымша белсендіріледі) және стрессор болған кезде, қажеттілікке қарай, қайта-қайта және созылмалы түрде босатылады. Биологиялық процестердің арасында ерекшелік – SP-ның босатылуы (және оның NK1 рецепторының экспрессиясы, автокриндік, паракриндік және эндокриндік сияқты механизмдер арқылы) созылмалы қабынумен (соның ішінде қатерлі ісіктермен) сипатталатын ауруларда табиғи түрде басылмайды. SP немесе оның NK1R, сондай-ақ ұқсас нейропептидтер, көптеген қанағаттандырылмаған медициналық қажеттіліктерді шешуге қабілетті маңызды нысаналар болып көрінеді. Әртүрлі клиникалық алдын ала зерттеулердің нәтижелерін растауға бағытталған зерттеулердің сәтсіздігі қазіргі таңда биомедициналық зерттеушілердің арасында наразылық пен шатасу тудырып отыр.

Қан тамырларының кеңеюі

Р субстанциясы – күшті тамыр кеңейткіш. Р субстанциясының тамыр кеңейту әсері азот оксидінің бөлінуіне байланысты. Р субстанциясы аксон рефлексі арқылы жергілікті қыздыруға және қызылша-ісіну реакциясына байланысты тамырлардың кеңеюіне қатысады. Р субстанциясына жауап ретіндегі тамыр кеңеюі эндотелийде орналасқан NK1 рецепторына тәуелді екені көрсетілді. Адам терісінде зерттелген басқа нейропептидтерден өзгеше, Р субстанциясының тамыр кеңейту әсері үздіксіз инфузия кезінде азаяды. Бұл нейрокинин 1 (NK1) рецепторының ішке қабылдануын (интернализациясын) көрсетеді. Көптеген тамыр кеңейткіштерге тән болатындай, ол бронхоконстриктивті қасиеттерге де ие, және адренергиялық емес, холинергиялық емес жүйке жүйесі арқылы (вагалдық жүйенің бір тармағы) жүзеге асырылады.

Қабыну

СП дерлік барлық белгілі иммунологиялық химиялық хабаршыларды (цитокиндерді) экспрессиялайды. Сондай-ақ, көптеген цитокиндер өз кезегінде СП және NK1 рецепторын индукциялайды. СП жасушалардың өсуі мен көбеюіне, қалыпты жағдайларда да, қатерлі факторлар арқылы да күшті ықпал етеді. СП жүрек айну мен құсуды тудыратын фактор. Р субстанциясы және басқа да сезімдік нейропептидтер терінің, бұлшық еттің және буындардың сезімдік жүйке талшықтарының шеткі ұштарынан босатылуы мүмкін. Бұл босатылу нейрогендік қабынуға қатысты деп саналады, ол инфекцияның немесе жарақаттың белгілі бір түрлеріне жауап ретінде пайда болатын жергілікті қабыну реакциясы.

Ауырсыну

Клиникалық зерттеуге дейінгі деректер Р-субстанциясының ауырсынуды қабылдауда маңызды рөл атқаратынын көрсетеді. Р-субстанциясының сенсорлық функциясы ауырсыну туралы ақпаратты орталық нерв жүйесіне жеткізумен байланысты деп саналады. Р-субстанциясы ауырсынуды тудыратын стимуляцияға жауап беретін біріншілік афференттерде қоздырғыш нейротрансмиттер глутаматпен бірге кездеседі. Р-субстанциясы және басқа сенсорлық нейропептидтер тері, бұлшық ет және буындардың сенсорлық нерв талшықтарының шеткі ұштарынан босатылуы мүмкін. Осы босатылудың нейрогендік қабынуға қатысы бар деп ұсынылады, ол инфекцияның немесе жарақаттың белгілі бір түрлеріне жауап ретіндегі жергілікті қабыну реакциясы болып табылады. Сонымен қатар, нейрогенез, синапстық өсім және дендриттік тармақталу, тыныс алу ырғағы, нейротоксикация, ауырсыну және ноцицепция сияқты процестерге де әсер етеді. 2014 жылы Р-субстанциясының еркек жеміс шыбығының агрессиясына әсер ететіні анықталды. Соңғы зерттеулер Р-субстанциясының жағымсыз стимулдардың ұзақ мерзімді күшеюіне маңызды рөл атқаратынын көрсетті.

Құсу

Мидың жоғары бөлігінде орналасқан құсу орталығы, postrema аймағы деп аталады, онда холин, гистамин, допамин, серотонин және эндогендік опиоидтар сияқты басқа нейротрансмиттерлермен қатар, Р заты мен оның рецепторы жоғары концентрацияда кездеседі. Олардың белсендірілуі құсу рефлексін күшейтеді. Әртүрлі құсу тудыратын жолдар бар, ал Р заты/NK1R құсуды реттеудің соңғы ортақ механизміне жататындығы байқалады.

Жасушалардың өсуі, көбеюі, ангиогенезі және көшіруі

Жоғарыда аталған процестер тіндік тұтастық пен жаңарудың ажырамас бөлігі болып табылады. P заты қалыпты және қатерлі жасушалардың өсуін күшейтеді, сондай-ақ P заты адамдарда жазылмаған жаралардың жазылуын жеделдететіні дәлелденген. SP және оның шақыратын цитокиндері, жөндеуге немесе алмастыруға қажетті жасушалардың көбеюін, жаңа қан тамырларының өсуін, сондай-ақ жасушаларда (оның ішінде қатерлі жасушаларда) қозғалғыштық пен метастаздарды қамтамасыз ететін "аяқша тәрізді өскіндерді" (leg like pods) дамытуға көмектеседі. Рак SP NK1R-ді өсуі мен метастаздалуы үшін пайдаланады және NK1RA-лар бірнеше қатерлі ісік түрлерін емдеуде тиімді болуы мүмкін деген пікір бар.

Аурудың мөлшерін анықтау

ҚП-ның сарысу, плазма немесе тіндердегі және/немесе оның рецепторларының (NK1R) деңгейінің жоғарылауы көптеген аурулармен байланысты: серпа клеткалық криз; ішек қабыну ауруы; үлкен депрессия және оған байланысты бұзылыстар; фибромиалгия; ревматологиялық аурулар; сондай-ақ ВИЧ/СПИД және респираторлық синцитиалдық вирус сияқты инфекциялар, әрі қатерлі ісіктер. Адамда зерттелгенде, ҚП концентрацияларында байқалатын айырмашылықтар зор, және кейбір жағдайларда сынақ әдістемесіне күмән тудырады. ҚП концентрациясын клиникалық түрде ауруды диагностикалауға немесе аурудың ауырлығын бағалауға әзірге болмайды. ҚП концентрациясының немесе оның рецепторларының тығыздығының өзгеруі белгілі бір аурудың себебі ме, әлде салдары ма, әзірге белгісіз.

Созылмалы иммунологиялық компоненті бар ауруларға арналған блокада

Көптеген жағдайларда құжатталғандай, SP NK1R жүйесі иммундық жауаптың көптеген аспектілерін, соның ішінде ақ қан жасушаларының өндірісі мен белсендіруін, сондай-ақ цитокин экспрессиясын туындатады немесе реттейді. Сол сияқты, цитокиндер SP және оның NK1R экспрессиясын туындатуы мүмкін. Осыған байланысты, қабынуға бейім компоненті анықталған немесе күдіктелген және қазіргі емдеу жоқ немесе жақсартуды қажет ететін аурулар үшін SP NK1 жүйесін жою емдеу стратегиясы ретінде маңызды болып қана қоймай, зейін тартады. Қазіргі уақытта осы бағытта қолда бар жалғыз толыққанды әдіс – SP-ге артықшылық беретін рецептордың антагонизмі (тоқтату, тежеу), яғни 1 типті нейрокинин антагонисттері (сондай-ақ SP антагонисттері немесе тахикинин антагонисттері) деп аталатын препараттар арқылы. Мұндай препараттардың бірі – aprepitant, ол әдетте қатерлі ісікке байланысты химиялық терапиямен бірге жүретін лоқсығу мен құсудың алдын алуға қолданылады. Химиялық терапия тудырған лоқсығу мен құсудан басқа, NK1RA-лар терапиялық шара ретінде зерттелген төмендегі ауру топтарының патофизиологиялық негізі әртүрлі деңгейде созылмалы, гомеостаздық емес қабыну реакциясымен басталады немесе күшейеді деп болжанады.

Дерматологиялық аурулар: экзема/ псориаз, созылмалы қабыну

Экзема кезінде қышынудың күшеюімен байланысты BDNF және P затының жоғары деңгейі анықталды.

Инфекциялар: ВИЧ- СПИД, қызылша, РСВ, басқалар

СП-ның ЖИТС-тегі рөлі жақсы құжатталған. Entamoeba histolytica – адамның төменгі асқазан-ішек жолын қоздыратын бір жасушалы паразиттік протозой. Инфекцияның белгілері – диарея, іш қату және іш ауруы. Осы протозой серотонин, Р-заты және нейротензин бөліп шығараты анықталды.

Ішек қабыну ауруы (ІҚБ) / цистит

Күшті клиникалық негіздеме болғанына қарамастан, қабыну ауруларында SP антагонисттерінің тиімділігін көрсетуге жасалған әрекеттер сәтті болмады. IBS синдромымен ауыратын әйелдерде жүргізілген зерттеу NK1RAs антагонистінің қауіпсіздігін растады.

Химиотерапиядан пайда болған есік ауруы

Бірінші қорғаныс жүйесі ретіндегі рөлін орындай отырып, SP токсикалық заттар немесе улар мидың төртінші қарыншасының (пострема аймағы) еденінде орналасқан химиорецепторлардың триггерлік аймағындағы жасушалық элементтердегі рецепторларға тигенде босатылады. Дегенмен, SP дофамин, серотонин, опиоид және/немесе ацетилхолин рецепторларының сигналдарын біріктірген кезде жалғыз жол ядросының ішінде немесе айналасында босатылуы мүмкін. NK1R-лар стимуляцияланады. Бұған жауап ретінде тыныс алу, кері перистальтика және жалпы вегетативтік реакция үшін жауапты ми нервтерін қамтитын күрделі рефлекс іске қосылады. Апрепитанттың әсері толығымен орталық жүйке жүйесінде жүреді, сондықтан препараттың орталық жүйке жүйесіне енуі қажет. Алайда, NK1R-лар ми-қан тосқауылымен қорғалмағандықтан, postrema аймағындағы нейрондық құрылымдарға жақын орналасқан және сендидтің (пептидтік NK1RA) ферретте цисплатинмен шақырылған құсуға қарсы әсері ескерілгенде, антиэметикалық әсерге кейбір перифериялық әсерлер де үлес қосуы мүмкін, тіпті клиникалық жағдайда вагус нервінің ұштары арқылы болса да.

Денервациялық аса сезімталдық

P субстанциясының нерв тікелей ұштарына иннервация жоғалғанда, постсинаптикалық жасушалар жеткілікті нейротрансмиттердің жоғалуын өтеу үшін постсинаптикалық рецепторлардың экспрессиясын арттырады. Бұл, әрі қарай, постсинаптикалық нервтер синапстық кеңістікке P субстанциясының кез келген мөлшері шығарылғанда гиперсезімтал болатын денервациялық гиперсезімталдық деп аталатын жағдайға алып келеді.

Агрессия

Тахикинин / Р субстанциясы агрессивті мінез-құлықты тудыруда эволюциялық тұрғыдан сақталған рөл атқарады. Кеміргіштер мен мысықтарда Р субстанциясын бөліп шығаратын гипоталамус нейрондарының белсенділігі агрессивті мінез-құлықты (қорғанышқа бітісу және жыртқыш шабуыл) тудырады. Ұқсас түрде, жеміс шыбықтарында тахикинин бөліп шығаратын нейрондар агрессивті мінез-құлыққа (сергектеу) қатысты. Осыған байланысты, еркек тахикинин нейрондары тахикинин бөліну мөлшерімен реттелетін сергектеу мінез-құлқын бақылайды.