Сафрол: Химическое соединение и история изучения

Введение

Химическое соединение

Сафрол — это органическое соединение с формулой CH2O2C6H3CH2CH=CH2. Это бесцветная маслянистая жидкость, хотя примеси могут придавать ей желтоватый оттенок. Являясь представителем семейства фенилпропаноидов, сафрол содержится, в частности, в растениях сассафраса. Небольшие количества встречаются в широком разнообразии растений, где он выполняет функцию естественного антикормового вещества. Ocotea pretiosa, произрастающая в Бразилии, и Sassafras albidum, В 1844 году французский химик Эдуард Сент-Эвр (1817–1879) определил эмпирическую формулу сафрола. В 1869 году французские химики Эдуард Гримо (1835–1900) и Ж. Руотт исследовали и впервые описали сафрол. Они наблюдали его реакцию с бромом, что указывало на наличие аллильной группы. К 1884 году немецкий химик Теодор Полек (1821–1906) предположил, что сафрол является производным бензола, к которому два атома кислорода присоединены в виде эпоксидов (циклических эфиров). В 1885 году голландский химик Иоганн Фредерик Эйкман (1851–1915) исследовал шикимол, эфирное масло, получаемое из японского звёздчатого аниса, и обнаружил, что при окислении шикимол образует пиперонольную кислоту, основная структура которой была установлена в 1871 году немецким химиком Вильгельмом Рудольфом Фиттигом (1835–1910) и его учеником, американским химиком Ирой Ремсеном (1846–1927). Таким образом, Эйкман пришел к выводу о правильной базовой структуре шикимола. Он также отметил, что шикимол и сафрол имеют одинаковую эмпирическую формулу и другие схожие свойства, и предположил, что они, вероятно, идентичны. В 1886 году Полек показал, что при окислении сафрол также образует пиперонольную кислоту, что подтвердило идентичность шикимола и сафрола. Оставалось определить, является ли группа C3H5 в молекуле пропенильной группой (R−CH=CH−CH3) или аллильной группой (R−CH2−CH=CH2). В 1888 году немецкий химик Юлиус Вильгельм Брюль (1850–1911) установил, что группа C3H5 является аллильной группой.

Приложения

Сафрол является представителем группы метилендиоксибензолов, многие соединения которой используются как синергисты инсектицидов; например, сафрол применяется в качестве прекурсора в синтезе инсектицида пиперонилбутоксида. Сафрол также используется как прекурсор в синтезе наркотического препарата экстази (МДМА, 3,4-метилендиоксиметамфетамин). До того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запретило использование сафрола в пищевых продуктах в 1960 году, он использовался в качестве пищевого ароматизатора благодаря своему характерному аромату "кондитерской лавки". Его добавляли в корневое пиво, жевательную резинку, зубную пасту, мыло и некоторые фармацевтические препараты. Сафрол проявляет антибиотические и антиангиогенные свойства.

Синтез

Его можно синтезировать из катехола, сначала путем превращения в метилендиоксибензол, который затем бромируют и соединяют с аллилбромидом. Сафрол является универсальным предшественником для многих соединений. К ним относятся N-ациларилгидразоны, изостеры, производные арилсульфонамида, производные кислотных сульфонилгидразонов, производные бензотиазина и многие другие.

Изосафрол

Изосафрол получают синтетически из сафрола. В природе он не встречается. Изосафрол существует в двух формах: транс-изосафрол и цис-изосафрол. Изосафрол используется как прекурсор психоактивного препарата МДМА (экстази). При метаболизме сафрола можно выделить несколько метаболитов. Некоторые из этих метаболитов, такие как 1'-гидроксисафрол и 3'-гидроксисафрол, проявляют токсикологическое действие, например, на крысах. Другие метаболиты сафрола, обнаруженные в моче крыс и людей, включают 1,2-дигидрокси-4-аллилбензол или 1(2)-метокси-2(1)-гидрокси-4-аллилбензол.

Метаболизм

Сафрол может подвергаться множественным путям метаболизма. Два основных пути – окисление аллильной боковой цепи и окисление метилендиоксигруппы. Окисление аллильной боковой цепи опосредовано комплексом цитохрома P450, который превращает сафрол в 1′-гидроксисафрол. Вновь образовавшийся 1′-гидроксисафрол подвергается реакции метаболизма лекарственного средства II фазы с ферментом сульфотрансферазой, образуя 1′-сульфоксисафрол, способный вызывать аддукты ДНК. Другой путь окисления аллильной боковой цепи может приводить к образованию эпоксида сафрола. На данный момент это было обнаружено только у крыс и морских свиней. Образующийся эпоксид является незначительным метаболитом из-за медленного образования и последующего метаболизма соединения. Фермент эпоксидгидратаза воздействует на эпоксид, образуя дигидродиол, который может выделяться с мочой. Метаболизм сафрола посредством окисления метилендиоксигруппы происходит через расщепление метилендиоксигруппы. В результате образуются два основных метаболита: аллилкатехол и его изомер, пропенилкатехол. Эвгенол является минорным метаболитом сафрола у людей, мышей и крыс. Неизмененная аллильная боковая цепь аллилкатехола может быть затем окислена с образованием 2′,3′-эпоксипропилкатехола. Он может служить субстратом для фермента эпоксидгидратазы, который гидратирует 2′,3′-эпоксипропилкатехол до 2′,3′-дигидроксипропилкатехола. Это новое соединение может быть окислено до пропионовой кислоты (ППА). Эпоксид аллилкатехола также может образовываться при расщеплении метилендиоксигруппы эпоксида сафрола. Расщепление метилендиоксильного кольца и метаболизм аллильной группы включают печеночные микросомальные оксидазы смешанных функций. Продукты питания, продаваемые под видом содержащих сассафрас, на самом деле содержат экстракт сассафраса, не содержащий сафрола. Международная ассоциация ароматов также запрещает использование сафрола в мыле и парфюмерии. Согласно исследованию 1977 года метаболитов сафрола у крыс и людей, два канцерогенных метаболита сафрола, обнаруженных в моче крыс – 1′-гидроксисафрол и 3′-гидроксиизосафрол – не были обнаружены в моче человека. Европейская комиссия по вопросам здравоохранения и защиты потребителей считает сафрол генотоксичным и канцерогенным. Он естественным образом содержится в различных специях, таких как корица, мускатный орех и черный перец, а также в травах, таких как базилик. В этой роли сафрол, как и многие природные соединения, может обладать небольшой, но измеримой способностью вызывать рак у грызунов. Тем не менее, по оценкам Лоуренс-Берклейской национальной лаборатории, воздействие на людей сопоставимо с рисками, связанными с вдыханием воздуха в помещении или употреблением водопроводной воды.

Safrole can undergo many forms of metabolism. The two major routes are the oxidation of the allyl side chain and the oxidation of the methylenedioxy group. The oxidation of the allyl side chain is mediated by a cytochrome P450 complex, which will transform safrole into 1′ hydroxysafrole. The newly formed 1′ hydroxysafrole will undergo a phase II drug metabolism reaction with a sulfotransferase enzyme to create 1′ sulfoxysafrole, which can cause DNA adducts. A different oxidation pathway of the allyl side chain can form safrole epoxide. So far, this has only been found in rats and guinea pigs. The formed epoxide is a small metabolite due to the slow formation and further metabolism of the compound. An epoxide hydratase enzyme will act on the epoxide to form dihydrodiol, which can be secreted in urine. The metabolism of safrole through the oxidation of the methylenedioxy proceeds via the cleavage of the methylenedioxy group. This results in two major metabolites: allylcatechol and its isomer, propenylcatechol. Eugenol is a minor metabolite of safrole in humans, mice, and rats. The intact allyl side chain of allylcatechol may then be oxidized to yield 2′,3′ epoxypropylcatechol. This can serve as a substrate for an epoxide hydratase enzyme, and will hydrate the 2′,3′ epoxypropylcatechol to 2′,3′ dihydroxypropylcatechol. This new compound can be oxidized to form propionic acid (PPA), The epoxide of allylcatechol may also be generated from the cleavage of the methylenedioxy group of the safrole epoxide. The cleavage of the methylenedioxy ring and the metabolism of the allyl group involve hepatic microsomal mixed function oxidases. food products sold there purporting to contain sassafras instead contain a safrole free sassafras extract. Safrole is also banned for use in soap and perfumes by the International Fragrance Association. According to a 1977 study of the metabolites of safrole in both rats and humans, two carcinogenic metabolites of safrole found in the urine of rats, 1′ hydroxysafrole and 3′ hydroxyisosafrole, were not found in human urine. The European Commission on Health and consumer protection assumes safrole to be genotoxic and carcinogenic. It occurs naturally in a variety of spices, such as cinnamon, nutmeg, and black pepper, and herbs such as basil. In that role, safrole, like many naturally occurring compounds, may have a small but measurable ability to induce cancer in rodents. Despite this, the effects in humans were estimated by the Lawrence Berkeley National Laboratory to be similar to risks posed by breathing indoor air or drinking municipally supplied water.

Побочные эффекты

Помимо гепатокарциногенного действия, сафрол проявляет и другие неблагоприятные эффекты, в частности, индуцирует образование гидропероксидов липидов в печени. Сафрол также ингибирует защитную функцию нейтрофилов в отношении бактерий. Помимо подавления защитной функции нейтрофилов, было обнаружено, что сафрол вмешивается в образование супероксидов нейтрофилами.

Использование в производстве МДМА

Сафрол включен в перечень прекурсоров Таблицы I Конвенции Организации Объединенных Наций против незаконного оборота наркотических средств и психотропных веществ. В связи с их ролью в производстве МДМА, сафрол, изосафрол и пиперонал являются прекурсорами категории I согласно регламенту № 273/2004 Европейского сообщества. В Соединенных Штатах сафрол в настоящее время относится к химическим веществам Списка I. Корневая кора американского сассафраса содержит небольшое количество эфирного масла, перегоняемого паром, которое обычно составляет 75% сафрола. Попытки извлечения сафрола из коры сассафраса в больших объемах, как правило, экономически нецелесообразны из-за низкой производительности и высоких затрат. Однако небольшие количества можно относительно легко извлечь методом паровой дистилляции (около 10% сухой коры корня сассафраса по массе, или около 2% свежей коры). Спрос на сафрол приводит к быстрой и незаконной вырубке дерева Cinnamomum parthenoxylon в Юго-Восточной Азии, особенно в горах Кардамон в Камбодже. Однако неясно, какая доля незаконно добытого сафрола используется для производства МДМА, поскольку более 90% мировых поставок сафрола (около в год) идет на производство пестицидов, ароматизаторов и других химических веществ. Устойчивое получение сафрола возможно из листьев и стеблей определенных растений, включая корни саженцев камфоры.