Кіріспе

Есірткі немесе химиялық заттардан туған бауыр зақымдануы

Синонимдер:
Есірткі әсерінен болған бауыр зақымдануы (DILI)
Токсин әсерінен болған гепатит
Есірткі әсерінен болған гепатит
Есірткі әсерінен болған бауыр некрозы
Есірткі әсерінен болған бауыр фиброзы
Есірткі әсерінен болған бауыр грануломасы
Гепатитпен бірге есірткі әсерінен болған бауыр зақымдануы
Холестазбен бірге есірткі әсерінен болған бауыр зақымдануы
Токсикалық гепатит
Токсикалық бауыр ауруы
Токсин әсерінен туған бауыр ауруы
Есірткі әсерінен туған бауыр ауруы
Есірткі әсерінен туған бауыр зақымдануы
Гепатогендік улану

Гепатотоксикация (бауыр улануынан) химиялық заттардың бауырға тигізетін зиянын білдіреді. Есірткі әсерінен болған бауыр зақымдануы (DILI) – дәрілік препараттарға байланысты туындайтын жедел және созылмалы бауыр ауруының себебі және препараттың мақұлданудан кейін нарықтан алынуының ең көп кездесетін себебі. Бауыр химиялық заттарды өзгерту және тазарту процесінде маңызды рөл атқарады, сондықтан олардың уытты әсеріне осал. Кейбір дәрілік заттар (мысалы, парацетамол) артық дозада қабылданғанда, ал кейде тіпті емдік дозада (мысалы, галотан) қолданылғанда да ағзаға зақым келтіруі мүмкін. Лабораторияларда және өнеркәсіпте қолданылатын басқа химиялық заттар, табиғи химиялық заттар (мысалы, микроцистиндер) және шөптік препараттар (көрінетін екі мысал – кава, механизмі белгісіз және пирролизидин алкалоидтарын қамтитын комфри) да гепатотоксикалық әсерді тудыруы мүмкін. Бауырға зақым келтіретін химиялық заттар гепатотоксиндер деп аталады. 900-ден астам препараттың бауыр зақымдануына себеп болғаны анықталған (LiverTox, төмендегі сыртқы сілтеме) және бұл препараттардың нарықтан алынуының ең көп кездесетін себебі. Гепатотоксикация және есірткі әсерінен болған бауыр зақымдануы да препарат әзірлеу процесінде уыттылықты ерте анықтауға қабілетті, токсикалық болжамдау модельдерінің (мысалы, DTI) және препараттарды тексеру әдістерінің (мысалы, шеміршек жасушаларынан алынған гепатоциттерге ұқсас жасушалар) қажеттілігін көрсетеді. Химиялық заттар көбінесе бауырға айқын белгілері жоқ зақым келтіреді, бұл тек бауыр ферменттерінің тестілеу нәтижелеріндегі ауытқулар арқылы ғана білінеді. Есірткі әсерінен болған бауыр зақымдануы ауруханаға түсу жағдайларының 5%-ына және жедел бауыр жеткіліксіздігінің 50%-ына жауап береді.

Себептер

Дәрілік препараттардың жағымсыз әсерлері А (ішкі немесе фармакологиялық) немесе В (идиосинкразиялық) типтеріне жіктеледі. А типіндегі дәрілік реакция барлық уыттылықтың 80% құрайды. Фармакологиялық (А типіндегі) гепатотоксикалық дәрілер немесе токсиндер – болжамды доза-жауап қисықтарына (жоғары концентрациялар бауырға көбірек зақым келтіреді) және уыттылықтың жақсы сипатталған механизмдеріне ие, мысалы, бауыр тіндеріне тікелей зақым келтіру немесе метаболизм процесін тоқтату. Парацетамолдың артық дозасы сияқты, бұл типтегі зақым уыттылықтың белгілі бір деңгейіне жеткеннен кейін дереу пайда болады. Көміртек тетрахлориді жануарлар моделінде А типіндегі жедел бауыр зақымдалуын тудыру үшін жиі қолданылады. Идиосинкразиялық (В типіндегі) зақымдану ескертусіз, сезімтал адамдарда дозаға байланысты емес, латентті кезеңі өзгеретін және болжауға болмайтын гепатотоксикалық әсер тудырған кезде пайда болады. Бұл зақымдануда дозаға тәуелділік немесе уақыт байланысы анық емес, көбінесе болжамдық модельдер де жоқ. Идиосинкразиялық гепатотоксикалық әсері бірнеше дәрілерді FDA мақұлдау процесінің бөлігі ретінде қатаң клиникалық сынақтан өткеннен кейін де нарықтан шығаруға әкелді; Troglitazone (Rezulin) және trovafloxacin (Trovan) – нарықтан алынған идиосинкразиялық гепатотоксиндердің екі көрнекті мысалы. Кава шөбі симптомсыздықтан өлімге дейін ауытқушы бауыр зақымдануының көптеген жағдайларын тудырды. Кетоконазолдың ауызға қабылдау арқылы қолданылуы гепатотоксикалық әсерлермен байланысты, соның ішінде кейбір өлім жағдайлары да бар; алайда, мұндай әсерлер 7 күннен астам қабылданатын дозалармен шектеледі.

Парацетамол

Парацетамол, сондай-ақ ацетаминофен, және Tylenol және Panadol брендтерімен белгілі, әдетте, тағайындалған дозада жақсы көтеріледі, бірақ шамадан тыс дозалану – бүкіл әлемде дәрілік заттардың салдарынан туындайтын бауыр аурулары мен жедел бауыр жеткіліксіздігінің ең көп кездесетін себебі. Қалыпты жағдайда, бұл метаболит 2-фазалық реакцияда глутатионмен біріктіріліп детоксикацияланады. Дозадан асып кеткен жағдайда, көп мөлшерде NAPQI пайда болады, ол детоксикация процесін басып, бауыр жасушаларының зақымдануына әкеледі. Азот оксиді де уыттануға ықпал етеді. Бауырдың зақымдану қаупіне бірнеше фактор әсер етеді, оның ішінде қабылданған доза, алкоголь немесе басқа дәрілік заттарды бірге қабылдау, қабылдағаннан антидотқа дейінгі уақыт және т.б. Бауырға уытты доза әр адамға қарай өте әртүрлі болады және созылмалы алкоголизммен ауыратындарда төмендеуі мүмкін деп есептеледі. Прогнозды бағалау үшін қан деңгейін өлшеу маңызды, жоғары деңгейлер нашар прогнозды көрсетеді. Глутатионның алдындағы түрі – ацетилцистеиннің енгізілуі, уытты NAPQI-ды байланыстырып, бауыр зақымдануының ауырлығын азайтуға көмектеседі. Жедел бауыр жеткіліксіздігі дамығандар өздігінен жазылуы мүмкін, бірақ энцефалопатия немесе коагулопатия сияқты нашар прогноз белгілері болған жағдайда трансплантация қажет болуы мүмкін (Кингс колледжінің критерийлеріне қараңыз).

Стероидті емес қабынуға қарсы дәрілер

Аналгетиктердің жеке түрлері кеңінен қолданылуына байланысты бауырға зиян келтіруі сирек кездессе де, НСАҚ гепатотоксикалық әсер ететін маңызды дәрілер тобы болып қалыптасты. Дозаға байланысты және идиосинкразиялық реакциялар анықталған. Аспирин мен фенилбутазонның ішкі гепатотоксикалық әсерлері бар; ибупрофен, сулиндак, фенилбутазон, пироксикам, диклофенак және индометацинмен идиосинкразиялық реакциялар байқалған.

Глюкокортикоидтар

Глюкокортикоидтар көмірсулар метаболизміне тигізетін әсеріне байланысты осылай аталады. Олар бауырда гликоген жиналуына ықпал етеді. Балаларда стероидтерді ұзақ мерзімді қолданудың сирек кездесетін жанама әсері – бауырдың үлғаюы. Ересектер мен балалар арасында ұзақ қолданудың классикалық салдары – стеатоз.

Изониазид

Изониазид (ИНГ) – туберкулезді емдеуде ең көп қолданылатын дәрілердің бірі; ол пациенттердің 20%-ға дейінінде бауыр ферменттерінің шамалы көтерілуімен, ал 1-2%-да ауыр гепатотоксикалық әсерімен байланысты.

Гидразиннің басқа да туындылары

Гидразиннің басқа туындылары, мысалы, МАОИ антидепрессанты ипрониазид, бауырға зиян келтірумен байланысты жағдайлар да кездеседі. Фенелзин бауыр ферменттерінің бұзылуымен байланысты. Антибиотиктерден де зиянды әсерлер дамуы мүмкін.

Табиғи өнімдер

Мысалы, альфа-аманитин қоршаған саңырауқұлақтар, кава және афлатоксин шығаратын көбелектер. Кейбір өсімдіктерде кездесетін пирролизидин алкалоидтары уытты болуы мүмкін. Жасыл шай экстракты көбірек өнімдерге қосылғандықтан, бауыр жеткіліксіздігінің көбеюіне себеп болып келеді.

Баламалы әдістер

Мысалдарға: акки жемісі, баджаолиан, камфор, копальтра, цикасин, гарциния, кава жапырақтары, пирролизидин алкалоидтары, ат қаштаны жапырақтары, валериана, комфрей. Қытай дәстүрлі медицинасының құрамына кіретін өсімдіктер: Цзинь Бу Хуань, Эфедра, Шоу Ву Пян, Бай Сянь Пи.

Өнеркәсіптік токсин

Мысалы, мышьяқ, көміртек тетрахлориді және винилхлориді.

Диагностика

Бұл клиникалық тәжірибеде сенімді маркерлердің жетіспеуіне байланысты қиындық болып қалады. Көптеген басқа да жағдайлар ұқсас клиникалық және патологиялық картиналарға алып келеді. Гепатотоксикалық диагноз қою үшін токсин немесе дәрі қолдану мен одан кейінгі бауыр зақымдануы арасындағы себеп-салдарлық байланыс анықталуы керек, бірақ бұл, әсіресе, ерекше реакция күдіктелгенде қиын болуы мүмкін. Бірнеше дәріні бір уақытта қолдану бұл күрделілікті арттырады. Ацетаминофен токсикалық әсері сияқты, жақсы орнатылған, дозаға тәуелді фармакологиялық гепатотоксикалық әсерді анықтау оңайырақ. Кінәлі препарат пен бауыр зақымдануы арасындағы себеп-салдарлық байланысты орнату үшін CIOMS/RUCAM шкаласы және Мария мен Викторино критерийлері сияқты бірнеше клиникалық шкалалар ұсынылған. CIOMS/RUCAM шкаласы күдікті жағдайды "нақты немесе өте ықтимал" (ұпай > 8), "ықтимал" (ұпай 6–8), "мүмкін" (ұпай 3–5), "күмәнсіз" (ұпай 1–2) және "жоқ" (ұпай ≤ 0) деп жіктеуге мүмкіндік беретін баллдық жүйеден тұрады. Клиникалық тәжірибеде дәрігерлер пациенттің биохимиялық профилі мен күдікті токсикалық әсердің белгілі биохимиялық профилінің (мысалы, амоксициллин клавулонаттың холестаздық зақымдануы) арасындағы ұқсастыққа көбірек мән береді. Бұл бауырдың билирубин шығару қабілетін бұзу үшін маңызды зақымдану қажеттігімен байланысты, сондықтан шағын зақымдану (өт жолдарының бұзылуы немесе Гилберт синдромы болмаған жағдайда) сарқылуға әкелмейді. Нәтижелердің нашар болжамдаушыларының арасында қарт жас, әйелдер және жоғары АСТ деңгейі бар.

Есірткілерді шығару

Келесі терапиялық препараттар бастыққа гепатотоксикалық әсеріне байланысты нарықтан алынып тасталды: троглитазон, бромфенак, trovafloxacin, эбротидин, нимесулид, нефазодон, ксимелагатран және пемолин.