Введение

Повреждение печени, вызванное лекарственным препаратом или химическим веществом

Синонимы:
Лекарственно-индуцированное повреждение печени (ЛИПП)
Токсин-индуцированный гепатит
Лекарственно-индуцированный гепатит
Лекарственно-индуцированный некроз печени
Лекарственно-индуцированный фиброз печени
Лекарственно-индуцированная гранулема печени
Токсическое заболевание печени с гепатитом
Токсическое заболевание печени с холестазом
Токсический гепатит
Токсическое заболевание печени, вызванное токсинами
Заболевание печени, вызванное лекарственным препаратом
Повреждение печени, вызванное лекарственным препаратом
Гепатогенное отравление

Гепатотоксичность (от печеночной токсичности) подразумевает химически обусловленное повреждение печени. Лекарственно-индуцированное повреждение печени (ЛИПП) является причиной острых и хронических заболеваний печени, вызванных конкретно лекарственными средствами, и наиболее распространенной причиной изъятия лекарственного препарата с рынка после его одобрения. Печень играет центральную роль в трансформации и выведении химических веществ и восприимчива к их токсическому воздействию. Определенные лекарственные препараты, при передозировке (например, парацетамол) и иногда даже в терапевтических дозах (например, галотан), могут повреждать орган. Другие химические агенты, такие как используемые в лабораториях и промышленности, природные химические вещества (например, микроцистины) и растительные средства (два известных примера – кава, механизм неизвестен, и окопник, из-за содержания пирролизидиновых алкалоидов) также могут вызывать гепатотоксичность. Химические вещества, вызывающие повреждение печени, называются гепатотоксинами. Более 900 лекарственных препаратов были связаны с повреждением печени (см. LiverTox, внешняя ссылка, ниже), и это самая распространенная причина изъятия препарата с рынка. Гепатотоксичность и лекарственно-индуцированное повреждение печени также являются причиной значительного числа неудачных разработок соединений, что подчеркивает необходимость моделей прогнозирования токсичности (например, DTI) и скрининговых тестов лекарственных препаратов, таких как гепатоцитоподобные клетки, полученные из стволовых клеток, способных обнаруживать токсичность на ранних этапах разработки лекарственного средства. Химические вещества часто вызывают субклиническое повреждение печени, которое проявляется только в виде отклонений в анализах печеночных ферментов. Лекарственно-индуцированное повреждение печени является причиной 5% всех госпитализаций и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности.

Причины

Нежелательные лекарственные реакции классифицируются как тип А (внутренние или фармакологические) или тип В (идиосинкратические). На реакции типа А приходится 80% всех токсичностей. Лекарственные средства или токсины с фармакологической (тип А) гепатотоксичностью характеризуются предсказуемыми кривыми «доза-реакция» (более высокие концентрации вызывают большее повреждение печени) и хорошо изученными механизмами токсичности, такими как прямое повреждение ткани печени или блокирование метаболического процесса. Как в случае передозировки парацетамолом, этот тип повреждения возникает вскоре после превышения определенного порога токсичности. Тетрахлорид углерода обычно используется для индуцирования острого повреждения печени типа А в экспериментальных моделях на животных. Идиосинкратическое (тип В) повреждение возникает внезапно, когда лекарственные средства вызывают непредсказуемую гепатотоксичность у восприимчивых людей, не связанную с дозой и имеющую вариабельный латентный период. Этот тип повреждения не имеет четкой зависимости «доза-реакция» или временной связи и, как правило, не имеет прогностических моделей. Идиосинкратическая гепатотоксичность привела к изъятию с рынка нескольких лекарственных средств даже после строгих клинических испытаний в рамках процесса одобрения FDA; троглитазон (Резулин) и тровафлоксацин (Трован) – два ярких примера идиосинкратических гепатотоксинов, отозванных с рынка. Растение кава стало причиной ряда случаев идиосинкратического повреждения печени, от бессимптомных до летальных. Прием внутрь противогрибкового препарата кетоконазола связан с гепатотоксичностью, включая случаи с летальным исходом; однако такие эффекты, по-видимому, ограничиваются дозами, принимаемыми в течение более 7 дней.

Парацетамол

Парацетамол, также известный как ацетаминофен, и под торговыми марками Tylenol и Panadol, обычно хорошо переносится в назначенных дозах, но передозировка является наиболее частой причиной лекарственно-индуцированного заболевания печени и острой печеночной недостаточности во всем мире. В нормальных условиях этот метаболит детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом в реакции II фазы. При передозировке образуется большое количество NAPQI, которое перегружает процесс детоксикации и приводит к повреждению клеток печени. Окись азота также играет роль в развитии токсичности. Риск повреждения печени зависит от нескольких факторов, включая принятую дозу, одновременный прием алкоголя или других лекарственных средств, интервал между приемом и введением антидота и т.д. Токсическая доза для печени значительно варьируется от человека к человеку и часто считается более низкой у пациентов с хроническим алкоголизмом. Определение уровня вещества в крови важно для оценки прогноза, более высокие уровни указывают на худший прогноз. Введение ацетилцистеина, предшественника глутатиона, может ограничить тяжесть повреждения печени, связывая токсичный NAPQI. У пациентов, развивших острую печеночную недостаточность, возможно спонтанное выздоровление, но может потребоваться трансплантация печени при наличии неблагоприятных прогностических признаков, таких как энцефалопатия или коагулопатия (см. критерии Кингс-колледжа).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Хотя отдельные анальгетики редко вызывают повреждение печени в связи с их широким применением, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) стали основной группой лекарственных средств, проявляющих гепатотоксичность. Зарегистрированы как дозозависимые, так и идиосинкратические реакции. Аспирин и фенилбутазон связаны с внутренней гепатотоксичностью; идиосинкратические реакции наблюдались при применении ибупрофена, сулиндака, фенилбутазона, пироксикама, диклофенака и индометацина.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды получили свое название из-за их влияния на углеводный обмен. Они способствуют отложению гликогена в печени. Увеличение печени – редкий побочный эффект длительного применения стероидов у детей. Классическим эффектом продолжительного использования как у взрослых, так и у детей является стеатоз.

Изониазид

Изониазид (ИНГ) — один из наиболее часто используемых препаратов для лечения туберкулеза; он может вызывать умеренное повышение уровня печеночных ферментов у до 20% пациентов и тяжелую гепатотоксичность у 1-2% пациентов.

Другие препараты, полученные из гидразина

Также известны случаи, когда другие лекарственные препараты, производные гидразина, такие как антидепрессант ипрониазид, связаны с повреждением печени. Фенельзин ассоциируется с отклонениями в печеночных пробах. Токсические эффекты могут развиваться при приеме антибиотиков.

Естественные продукты

Примеры включают грибы, содержащие альфа-аманитин, каву и плесень, продуцирующую афлатоксины. Алкалоиды пирролизидина, встречающиеся в некоторых растениях, могут быть токсичными. Экстракт зелёного чая становится всё более частой причиной печёночной недостаточности из-за его добавления во всё большее количество продуктов.

Альтернативные средства правовой защиты

Примеры: плоды акки, баджиаолиан, камфора, копальтра, цикасин, гарциния, листья кавы, пирролизидиновые алкалоиды, листья конского каштана, валериана, окопник. Китайские травяные средства: Джин Бу Хуан, Эфедра, Шоу Ву Пянь, Бай Сянь Пи.

Промышленный токсин

Примерами служат мышьяк, тетрахлорид углерода и винилхлорид.

Диагноз

Это остается проблемой в клинической практике из-за отсутствия надежных маркеров. Многие другие состояния приводят к сходным клиническим и патологическим картинам. Для диагностики гепатотоксичности необходимо установить причинно-следственную связь между применением токсина или лекарственного средства и последующим повреждением печени, что может быть затруднительно, особенно при подозрении на идиосинкразическую реакцию. Одновременное применение нескольких лекарственных препаратов может усложнить ситуацию. Как и при токсичности ацетаминофена, хорошо установленная, дозозависимая фармакологическая гепатотоксичность легче выявляется. Для установления причинно-следственной связи между лекарственным препаратом, вызывающим повреждение, и поражением печени, были предложены различные клинические шкалы, такие как шкала CIOMS/RUCAM и критерии Марии и Викторино. Шкала CIOMS/RUCAM использует систему оценки, которая классифицирует степень подозрения как "определенное или весьма вероятное" (оценка > 8), "вероятное" (оценка 6–8), "возможное" (оценка 3–5), "маловероятное" (оценка 1–2) и "исключенное" (оценка ≤ 0). В клинической практике врачи уделяют больше внимания наличию или отсутствию сходства между биохимическим профилем пациента и известным биохимическим профилем предполагаемой токсичности (например, холестатическое повреждение при приеме амоксициллина с клавулановой кислотой). Это связано с тем, что для нарушения экскреции билирубина требуется значительное повреждение печени, поэтому незначительное нарушение (при отсутствии обструкции желчных путей или синдрома Жильбера) не приведет к развитию желтухи. К другим неблагоприятным прогностическим факторам относятся пожилой возраст, женский пол и высокий уровень АСТ.

Изъятые наркотики

Следующие лекарственные препараты были изъяты с рынка главным образом из-за гепатотоксичности: троглитазон, бромфенак, тровафлоксацин, эбротидин, нимесулид, нефазодон, ксимелагатран и пемолин.