Кіріспе

Адамның жұқпалы ауруы

Гепатит D – гепатит дельта вирусының (HDV) қоздыратын вирустық гепатиттің бір түрі. HDV – гепатит вирусының бес түрінің бірі: А, В, С, D және Е. HDV гепатит В вирусының (HBV) қатысуында ғана көбейетін болғандықтан, ол сателлит (субвирустық агенттің бір түрі) саналады. HDV жұқтыру HBV-мен бірдей уақытта (бірге жұқтыру) немесе созылмалы гепатит В немесе гепатит В тасымалдаушы күйіне (суперинфекция) қосылып жұғуы мүмкін. Созылмалы гепатит В бар адамға HDV жұққанда (суперинфекция) асқынулардың ауырлығына байланысты бұл вирустық гепатиттің ең қауіпті түрі деп есептеледі. Бұл асқынулардың ішінде жедел инфекция кезінде бауыр жетіспеушілігіне ұшырау мүмкіндігінің артуы, бауыр циррозына жылдам прогрессия және созылмалы инфекция кезінде бауыр қатерлі ісігінің даму қаупінің жоғарылауы бар. Гепатит В вирусымен бірге гепатит D вирусының өлім-жітім көрсеткіші барлық гепатит инфекцияларының арасында ең жоғары – 20% құрайды. 2020 жылғы соңғы есептеулер бойынша қазіргі таңда 48 миллион адам осы вирусқа шалдыққан. +Гепатит ДСинониміДельта гепатитіВирустың түріжРНКИнкубациялық кезең2–12 аптаЖұғу жолыПарентеральдіТасымалдаушы күйИәИммунитетПассивті иммундауАктивті иммундауГипериммундық глобулинВакцина (гепатит В)

Құрылымы мен геномы

Гепатит дельта вирустары, немесе HDV, – Ribozyviria саласына жататын Deltavirus тұқымдасына жататын теріс мағыналы, бір тізбекті РНК вирустарының (немесе вирусқа ұқсас бөлшектердің) сегіз түрі. HDV вирионы – диаметрі 36 нм болатын кішкентай, шар тәрізді, қаптамалы бөлшек; оның вирус қаптамасында жанушының фосфолипидтері, сондай-ақ гепатит B вирусынан алынған үш ақуыз – үлкен, орта және кішкентай гепатит B беткі антигендері бар. Бұл құрастырма ішкі рибонуклеопротеин (РНП) бөлшегін қоршап тұрады, онда әр геном үшін шамамен 200 гепатит D антигені (HDAg) молекуласымен қоршалған геном болады. HDAg-ның орталық аймағы РНК-мен байланысатыны көрсетілген. HDAg-ның N ұшындағы спираль тәрізді аймақ арқылы да бірнеше өзара әрекеттесулер жүзеге асады. HDV геномдары теріс мағыналы, бір тізбекті, жабық шеңберлі РНК болып табылады; геномдық өлшемі шамамен 1700 нуклеотидті құрайды, HDV жануарларды жұқтыратын ең кішкентай «вирус» болып саналады. HDV вирусқа қарағанда әлдеқайда кішкентай вироидтар деп аталатын өсімдік патогендері класынан пайда болған болуы мүмкін деген гипотеза бар. Оның геномдық құрамы жоғары GC нуклеотидтік құрамымен жануар вирустарының арасында ерекшеленеді. Оның нуклеотидтік тізбегі шамамен 70% өзін-өзі толықтырады, бұл геномға ішінара екі тізбекті, таяқша тәрізді РНК құрылымын қалыптастыруға мүмкіндік береді. HDV штаммдары жоғары деңгейде әртүрлі; әртүрлі штаммдардың қосылыстары бар, ал тізбектер дөңгелек вирус РНК-сының әртүрлі басталу орындарын қолдана отырып, ашық деректер базасына енгізілген. Бұл вирустың молекулалық жіктелуіне қатысты белгілі бір шатасуға әкелді, бірақ бұл жағдай ұсынылған эталондық геномды және бірыңғай жіктеу жүйесін қабылдау арқылы жақында шешілді.

Өмірлік цикл

Сияқты гепатиті B, HDV бауыр жасушаларына натрий таврохолат котранспортерлі полипептид (NTCP) өт тасымалдаушысы арқылы еніп кіреді. HDV өзінің рецепторын ірі гепатит B бет антигенінің N-терминалды домені арқылы таниды, HBsAg. Бұл доменнің мутагенезі арқылы жасалған карталау 9-15 аминоқышқыл қалдықтарының рецептормен байланысу орны құрайтынын көрсетті. Гепатоцитке енгеннен кейін вирус қабығынан айырылып, нуклеокапсид HDAg сигналына байланысты ядроға жылжытылады. HDV геном вирустың геномын көбейту үшін РНК полимеразаны кодтамайтындықтан, вирус жасушалық РНК полимеразаларды пайдаланады. Бастапқыда тек РНК полимераза II-ні пайдаланады деп есептелген, қазір РНК полимераза I және III-тің де HDV көбейтуіне қатысы бар екені анықталды. Әдетте РНК полимераза II ДНК-ны үлгі ретінде пайдаланып, мРНК-ны жасайды. Сондықтан, егер HDV көбейту кезінде РНК полимераза II-ні пайдаланса, ол ДНК-ға тәуелді полимеразаны РНК-ға тәуелді полимераза ретінде қолдана алатын жалғыз белгілі жануарлар патогені болар еді. РНҚ полимеразалар РНҚ геномды екі тізбекті ДНК ретінде қарастырады, себебі ол бүктеліп, таяқша тәрізді құрылымға ие. Үш түрлі РНК жасалады: дөңгелек геномдық РНК, дөңгелек толықтырылған антигеномдық РНК және сызықтық полиаденилденген антигеномдық РНК, ол HDAg үшін ашық оқу фреймін қамтитын мРНК болып табылады. Антигеномдық РНК синтезі РНК полимераза I арқылы катализденетін нуклеолада, ал геномдық РНК синтезі РНК полимераза II арқылы катализденетін нуклеоплазмада жүреді. HDV РНК алдымен геномның көптеген көшірмелерін қамтитын сызықтық РНК ретінде синтезделеді. Геномдық және антигеномдық РНК-да 85 нуклеотидтен тұратын тізбек, дельта гепатит вирусының рибозимі бар, ол сызықтық РНК-ны мономерлерге өздігінен бөлетін рибозим ретінде әрекет етеді. Бұл мономерлер кейін дөңгелек РНК-ны құру үшін біріктіріледі.

Дельта антигендері

Вироидтар мен HDV арасындағы маңызды айырмашылық – вироидтар ешқандай ақуыз өндірмейді, ал HDV бір ақуызды, атап айтқанда HDAg өндіреді. Ол екі түрде кездеседі: 27 кДа үлкен HDAg және 24 кДа кішкентай HDAg. Екі түрдің де N-терминалдары бірдей, ал үлкен HDAg-ның C-терминалында 19 аминқышқылынан артық айырмашылық бар. Екі изоформа да бір оқу тізбегінен (reading frame) түзіледі, онда 196-шы кодонда UAG тоқтату кодоны орналасқан, ол әдетте тек кішкентай HDAg-ны ғана өндіреді. Дегенмен, РНК-ға әсер ететін жасуша ферменті – аденозин деаминазасы (ADAR) тоқтату кодонын UGG-ға өзгертеді, соның арқасында үлкен HDAg өндіріледі. Бұл екі ақуыздың тізбегі 90% бірдей болғанымен, инфекция барысында олардың атқаратын қызметтері әртүрлі. HDAg S инфекцияның бастапқы кезеңдерінде пайда болады, ядроға еніп, вирус көбеюіне көмектеседі. Ал HDAg L инфекцияның кейінгі кезеңдерінде түзіледі, вирус көбеюін тежейді және вирус бөлшектерінің құралуына қажет. Осылайша, жасуша ферменттерінің РНК-ны өңдеуі вирус өмірі үшін маңызды, себебі ол вирус көбеюі мен вириондар құрастыру арасындағы тепе-теңдікті реттейді.

Антигендік циклдің жұқпалылығы

HDV қабықша ақуызына HBV беткі ақуыздарының үшеуі бекітіледі. Геномның S аймағы ең көп экспрессияланады және оның басты функциясы – субвирустық бөлшектерді құрастыру. HDV антигендік ақуыздары вирустық геноммен бірігіп, рибонуклеопротеин (RNP) құрайды, ал бұл субвирустық бөлшектермен қапталғанда пісіп жетілген HDV-ға ұқсас вирустық бөлшектерді құрай алады, бірақ олар жұқпалы емес. Зерттеушілер HDV-нің жұқпалылығын анықтайтын фактор ірі ақуыздың (L) N-терминалды pre S1 доменінде екенін анықтады. Ол жасушалық рецептормен байланысуға медиатор болып табылады. Зерттеушілер Жорж Абу Жауде және Камиль Сюро 2005 жылы HDV қабықша ақуыздарында кездесетін антигендік циклдің вирустың жұқпалылығындағы рөлін зерттеген мақала жариялады. Антигендік цикл, ірі ақуыздың N-терминалды pre S1 домені сияқты, вирион бетінде ашық болады. Жауде мен Сюроның зерттеулері антигендік циклдің HDV-нің жасушаға енуінің маңызды факторы болуы мүмкін екенін көрсетті және антигендік циклдің кейбір бөліктерін мутациялау арқылы HDV-нің жұқпалылығын азайтуға болады.

Беріліс

Гепатит D жұқтыру жолдары гепатит B жұқтыру жолдарымен ұқсас. Жұқтыру көбінесе гепатит B жұқтыру қаупі жоғары адамдармен, әсіресе инъекциялық есірткі қолданушылармен және қан ұю факторларының концентратын алумен байланысты. Әлем бойынша 15 миллионнан астам адам бірдей жұқтырылған. HDV көбінесе дамыған елдерде сирек кездеседі және көбінесе тамырға есірткі салумен байланысты. Дегенмен, HDV Жерорта теңізі маңында, Сахара асты Африкасында, Таяу Шығыста және Оңтүстік Американың солтүстік бөлігінде жиірек кездеседі.

Қауіпке ұшыраған адамдар

Жоғарыда айтылғандай, бұрын гепатит B диагнозы қойылған науқастар гепатит D инфекциясына шалдығу қаупінде болады. Егер адам инъекциялық есірткі қолданса, гемофилиямен ауыратын болса, гемодиализден өтетін болса, немесе басқа жұқтырған адамдармен жыныстық қатынас жасаса, гепатит D инфекциясының қаупі арта түседі.

Алдын алу

Гепатит B-ға қарсы вакцинация гепатит D вирустық инфекциясынан қорғайды, себебі гепатит D вирусын жұқтырып, адамдарда көбейту үшін гепатит B вирусының болуы қажет. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы гепатит B-ға қарсы жалпы вакцинация жүргізуді ұсынады. Гепатит B вакцинасы әдетте туғаннан кейін (көбінесе 24 сағат ішінде) гепатит B және D вирустық инфекциясынан қорғау үшін салынады. Латекс немесе полиуретан презервативтері гепатит B және, мүмкін, гепатит D вирустық инфекциясының таралуын болдырмайды. Жүкті немесе жүкті болуға тырысатын әйелдер вирусты тасымалдайтынын білу үшін HBV тестілеуінен өтуі керек, бұл бала туған кезде алдын алу шараларын қабылдауға мүмкіндік береді. АҚШ-тың Ауруды бақылау және алдын алу орталығы (CDC) барлық жүкті әйелдерді гепатит B вирустық инфекциясына тексеруге және HBV инфекциясы бар әйелдердің барлық нәрестелеріне туғаннан кейін 12 сағат ішінде гепатит B иммундық глобулинін (HBIG) және гепатит B вакцинасын салуға кеңес береді, бұл анадан балаға вирустың берілуін болдырмау үшін жасалады. Татуировка жасаған немесе терісіне тесік салған адамдар гепатит B және D вирусын жұқпалы дене сұйықтықтары арқылы жұқтырмау үшін стерильді құралдарды пайдалануы керек. Гепатит B және D инфекциясы ластанған инелер арқылы да таралуы мүмкін, сондықтан есірткі тамырға салушылар есірткі қолдануын тоқтату үшін көмек сұрауы керек немесе стерильді инелерді пайдалануы және инелерді бөліспеуі керек. Зерттеулерге сәйкес, пегилденген альфа-интерферон дәрі қабылдау кезінде вирустық жүктемені және аурудың әсерін азайтуға тиімді, бірақ дәріні тоқтатқан кезде оның пайдасы жоғалады. Бұл емнің тиімділігі көбінесе 20%-дан аспайды және емнен кейін рецидив жағдайлары туралы хабарламалар бар. 2020 жылдың мамыр айында Еуропалық дәрілік заттар агенттігінің адамға арналған дәрілік заттар комитеті гепатит D-ны емдеу үшін антивирустық препарат – Гепклюдекс (булевиртид) препаратын мақұлдады. Булевиртид натрий/сары қышқыл ко-транспортерімен байланысып, оны белсенділіксіздендіреді, гепатит D вирусының (сондай-ақ гепатит B вирусының) гепатоциттерге енуін тоқтатады. Булевиртид пегилденген альфа-интерферонмен бірге қолданылуы мүмкін, себебі олардың синергиялық әсері бар деп есептеледі, бұл емге жауап беру деңгейін арттырады. HDV-мен байланысты компенсацияланған цирроз және клиникалық маңызды портальді гипертензиясы бар пациенттерде (булевиртид) емдеу қауіпсіз, жақсы көтеріледі және биохимиялық көрсеткіштердің жақсаруына және бауыр функциясының параметрлерінің артуына әкелді. Қазіргі уақытта әзірленіп жатқан гепатит D-ны емдеудің басқа да әдістеріне пегилденген интерферон ламбда (λ) кіреді, ол гепатоцит бетіндегі рецепторлармен байланысып, JAK STAT сигналдық жолы арқылы жасушалық сигналды каскадты және антивирустық жасушалық иммунитетті белсендіреді. Пренилдену ингибиторы лонафарниб L HDAg-тің фарнезилденуін тежеу арқылы гепатит D вирусының бөлшектерінің құралуын болдырмайды. REP2139 Ca – гепатит B беткі антигенінің (гепатит D вирусының бөлшектерін құрастыру үшін қажет) бөлінуін болдырмайтын нуклеин қышқылының полимері.

Болжам

Гепатит D вирустық инфекциясы созылмалы гепатит B бар адамдарда кездесетін суперинфекциялар (бір адам гепатит B және D вирустарын бірдей уақытта жұқтырған коинфекциядан өзгеше) созылмалы гепатит D-ға айналу қаупі жоғары және нашар болжаммен байланысты. HDV бүкіл әлемде кең таралған. Дегенмен, гепатит B вакцинациясы бағдарламаларының арқасында көптеген жоғары кірісті елдерде таралу деңгейі төмендеп келеді (бірақ есірткіліктерге тәуелді адамдар немесе HDV эндемиялық аймақтардан келген иммигранттар сияқты кейбір топтарда таралу деңгейі жоғары болып қалады). Қазіргі уақытта Амазонка бассейні мен Азия және Африканың төмен кірісті аймақтарында HDV-нің таралу деңгейі жоғары, себебі HBV-нің таралу деңгейі де жоғары. Әлем бойынша созылмалы гепатит B жұқтырғандардың 5 пайызы гепатит D-мен де жұқтырылған, ал ВИЧ жұқтырғандардың 12,5 пайызы гепатит D-мен коинфекцияланған. Бұл ядролық антиген бастапқыда гепатит B антигені деп есептелді және дельта антигені деп аталды. Шымпанзелерде жүргізілген келесі зерттеулер гепатит дельта антигенінің (HDAg) толыққанды вирустық бөлшекті құру үшін HBV инфекциясын қажет ететін патогеннің құрылымдық бөлігі екенін көрсетті. 1986 жылы геномның толық тізбегі анықталды және клондалды. Кейіннен ол жеке туысқа: Дельтавирусқа жатқызылды.

Лабрея қызуы

Лабрея қызуы – 1950 жылдары Бразилияның Амазонка бассейніндегі Лабрея қаласында анықталған, өлімге әкелетін тропикалық инфекция. Бұл инфекция көбінесе Амазонка өзенінің оңтүстігіндегі Акре, Амазонас және Рондония штаттарында кездеседі. Ауру Колумбия және Перуде де диагностикаланды. Қазіргі таңда бұл В гепатиті (ВГВ) және D гепатитінің бірдей немесе үстеме жұқтыруы екені белгілі. Дельта вирусы мен ВГВ арасындағы байланыстың маңызды жағдайын Пара штатындағы Белем қаласындағы Эвандро Чагас институтының ғылым қызметкері Гилберта Бенсабат және оның әріптестері анықтады. Жұқтырған науқастарда бауыр тінінің кең ауқымды зақымдануы, ерекше типтегі стеатоз (жасушалардың ішіндегі ұсақ май тамшыларымен сипатталатын микростеатоз) және дельта вирусының антигендерін қамтитын макрофагтардан құралған, морла жасушалары деп аталатын көптеген қабыну жасушаларының инфильтрациясы байқалады. 1987 жылғы Бока-до-Акредегі эпидемиологиялық зерттеуде ғалымдар симптомсыз ВГВ тасымалдаушыларының 24%-ында, жедел гепатит В-нің 29%-ында, күшті гепатит В-нің 74%-ында және созылмалы гепатит В-нің 100%-ында дельта вирусының жұқтыруын анықтады.

Эволюция

Бастапқыда үш генотип (I–III) сипатталған. I генотип Еуропа, Солтүстік Америка, Африка және кейбір Азия аймақтарында оқшауланды. II генотип Жапония, Тайвань және Якутияда (Ресей) табылған. III генотип тек Оңтүстік Америкада (Перу, Колумбия және Венесуэла) кездеседі. Тайвань мен Окинава аралдарындағы кейбір геномдарды анықтау қиын болды, бірақ олар 2-генотипке жатқызылды. Дегенмен, қазір осы вирустың кем дегенде 8 генотипі бар екені белгілі (HDV 1-ден HDV 8-ге дейін). Филогенетикалық зерттеулер осы патогеннің Африкада пайда болғандығын көрсетеді. 3-генотиптің 36 штаммын талдау нәтижесінде, осы штамдардың ең соңғы ортақ ата-бабасы шамамен 1930 жылы пайда болған деп есептелді. Бұл генотип Оңтүстік Америкада 1950 жылдардың басынан 1970 жылдарға дейін экспоненциалды түрде тарады. Алмастыру деңгейі жылына бір позицияға 1,07 алмастыруға тең деп бағаланды. Тағы бір зерттеуде бір позицияға жылына 3,18 алмастырудың жалпы эволюциялық жылдамдығы анықталды. Мутация жылдамдығы позицияға байланысты өзгереді: гиперөзгеретін аймақ гепатит дельта антигенін кодтайтын аймақтан (жылына 2,60 алмастыру) және автокатализдік аймақтан (жылына 1,11 алмастыру) гөрі жылдамырақ эволюциялады (жылына бір позицияға 4,55 алмастыру). Үшінші зерттеуде мутация деңгейі 9,5-тен 1,2 алмастыру/позиция/жыл аралығында болды. Генотиптер, 1-типті қоспағанда, белгілі бір географиялық аймақтармен шектеледі: HDV 2 (бұрынғы HDV IIa) Жапонияда, Тайваньда және Якутияда; HDV 4 (бұрынғы HDV IIb) Жапонияда және Тайваньда; HDV 3 Амазония аймағында; HDV 5, HDV 6, HDV 7 және HDV 8 Африкада кездеседі. 8-генотип Оңтүстік Америкадан да оқшауланды. Бұл генотип көбінесе тек Африкада табылса да, құл саудасы кезінде Оңтүстік Америкаға әкелінген болуы мүмкін. HDV-ге тән CD8+ T жасушалары вирусты бақылай алады, бірақ HDV CD8+ T жасушаларының анықтауынан қашу үшін мутацияланатыны анықталды.

Туысқан түрлері

HDV-ға ұқсас бірнеше басқа вирустар адам емес түрлерде сипатталған. HDV-дан өзгеше, олардың ешқайсысы көбейіп өсу үшін Hepadnaviridae (HBV тұқымдасы) вирусына тәуелді емес. Бұл агенттердің таяқша тәрізді құрылымы, дельта антигені және рибозима бар. HDV және осыған ұқсас барлық туыстары Вирустар таксономиясы бойынша Халықаралық комитет тарапынан Ribozyviria патшалығына жатқызылған.