Кіріспе
Анестезия кезінде қолданылатын ішек ішіндегі дәрілік заттар
Пропофол – жалпы анестезияны бастау және сақтау үшін қолданылатын ішек ішіндегі анестетикалық құралымның белсенді компоненті. Оның химиялық атауы – 2,6 диизопропилфенол. Бұл құралым Diprivan тауарлық атауымен бекітілген. Кейіннен көптеген генериктік нұсқалары шығарылды. Ішек ішіндегі енгізу ессіздік күйін тудырады, содан кейін анестезияны дәрілік заттардың комбинациясымен сақтауға болады. Ол соя майы мен лецитин қолданылып, стерильді инъекциялық эмульсия түрінде жасалады, бұл оған ақ сүтті түс береді. Пропофолмен шақырылған анестезиядан жазылу әдетте жылдам болады және басқа анестетикалық заттармен салыстырғанда, көбінесе сирек кездесетін жанама әсерлермен (мысалы, ұйқышаңдық, лоқсығу, құсу) байланысты. Пропофол анестезия қажетті диагностикалық процедуралардан бұрын, емдеуге келмейтін эпилепсия күйінде, сондай-ақ операциялар алдында және олар кезінде анестезияны енгізу және/немесе сақтау үшін қолданылуы мүмкін. Ол бір реттік енгізу (болус) немесе инфузия түрінде, немесе олардың комбинациясы ретінде берілуі мүмкін. Алғаш рет 1973 жылы британдық ветеринарлық анестезиолог Джон Б. Глен Imperial Chemical Industries (ICI, кейін AstraZeneca) үшін жұмыс істеген кезде синтезделген. 1986 жылы пропофол Ұлыбритания мен Жаңа Зеландияда липидтік эмульсия ретінде терапиялық қолданысқа енгізілді. Пропофол (Diprivan) 1989 жылдың қазан айында FDA мақұлдауына ие болды. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне кіреді.
Анестезия
Жалпы анестезияны тудыру үшін пропофол дерлікExclusive қолданылады, ол көбінесе натрий тиопенталын ығыстырды. Ол жиі толық веналық анестезия деп аталатын анестезияны сақтау техникасының бір бөлігі ретінде қолданылады, қолмен бағдарламаланған инфузиялық сорғылар немесе компьютерлік басқарылатын инфузиялық сорғылар арқылы, мақсатты басқарылатын инфузия (МБИ) деп аталатын процесте. Пропофол сондай-ақ механикалық желдетуге жатқан, бірақ операция жасамайтын адамдарды, мысалы, жансақтау бөлімшесіндегі науқастарды седациялау үшін де қолданылады. Ауырған науқастарда пропофол тиімділігі және жалпы құны жағынан лоразепамнан жоғары. Пропофол, интенсивтік терапия бөлімінде қалу мерзімінің қысқаруына байланысты, ұқсас қолданыстағы басқа препараттарға қарағанда салыстырмалы түрде арзан. Бұл екі препараттың молекулалық үйлесімділігі веналық қоспада байқалады.
Әдеттегі процедуралық седация
Пропофол асқазан-ішек эндоскопиясы процедураларында (колоноскопиялар сияқты) қауіпсіз және тиімді. Осы жағдайларда қолдану мидазоламға қарағанда тез қалпына келтіруге мүмкіндік береді. Оны опиоидтармен немесе бензодиазепиндермен де үйлестіруге болады. Пропофолдың жылдам әсер етуі және қалпына келу уақытының қысқалығы себепті, ол МРТ процедурасынан өтетін нәрестелер мен балаларды седациялау үшін де кеңінен қолданылады. Көбінесе ол кетаминмен бірге қолданылады, бұл жағдайда минималді жағымсыз әсерлер байқалады.
COVID-19-ның таралуы
2021 жылдың наурыз айында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) интенсивті күтім бөлімшесінде (ICU) механикалық желдетуді қажет ететін, он алты жастан асқан, COVID-19 бар деген күдік немесе расталған жағдайдағы адамдарға үздіксіз инфузия арқылы седацияны сақтау үшін Propofol-Lipuro 1% препаратына шұғыл жағдайға арналған пайдалануға рұқсат (EUA) берді. Қоғамдық денсаулық сақтау саласындағы төтенше жағдай кезінде Fresenius Propoven 2% эмульсиясын немесе Propofol Lipuro 1% препаратын COVID-19 бар деген күдік немесе расталған науқастарға ғана шектеу мүмкін болмады, сондықтан ол механикалық желдетудегі барлық ICU науқастарына қолжетімді болды.
Канададағы көмекпен өлім
Канадада адам өмірін өз еркімен аяқтауға медициналық көмек ретінде пропофолдың өлімге жеткізетін дозасы тез арада терең команы және өлімді тудыру үшін қолданылады, бірақ өлімді қамтамасыз ету үшін рокуроний міндетті түрде параличтейтін препарат ретінде беріледі, тіпті егер пациент бастапқы пропофолдың артық дозасынан қана қайтыс болған жағдайда да.
Өлiм жазасы
Пропофол өлім жазасын орындау тәртібінің бір бөлігі ретінде қолдану мүмкіндігі қарастырылған, бірақ бұл препаратты пайдаланып ешбір адам өлім жазасына кесілген жоқ. Бұл көбінесе Еуропалық өндірушілер мен үкіметтердің осы мақсатта пропофолдың экспортына тыйым салғандарымен байланысты.
Рекреациялық пайдалану
Препаратты өздігінен қолдану арқылы рекреациялық пайдалану туралы хабарлар бар, бірақ оның жоғары қуаты және қауіпсіз пайдалану үшін қажетті мұқият бақылау деңгейіне байланысты бұл сирек кездеседі. Ең бастысы, дозаға тәуелді реакция қисығының тік болуы пропофолды рекреациялық мақсатта қолдануды өте қауіпті етеді, және өздігінен қолдану салдарынан болатын өлім жағдайлары тіркеліп отырады. Рекреациялық пайдаланудан күтілетін қысқа мерзімді әсерлерге жеңіл эйфория, галлюцинациялар және шектен шығу жатады. Препаратқа қолжетімділік болғандықтан, анестезиологтар сияқты медициналық қызметкерлердің арасында препаратты рекреациялық пайдалану фактілері кездеседі. Бұл, әсіресе, қысқа демалыс кезеңдерінде жұмыс істейтін анестезиологтардың арасында көбірек байқалады, себебі препаратты қолдану әдетте жақсы демалысқан сезімді тудырады. Ұзақ мерзімді пайдаланудың тәуелділікке алып келетіні хабарланған. 2009 жылдың тамызында Лос-Анджелес округінің сот-медициналық сарапшысы музыкант Майкл Джексонның 2009 жылдың 25 маусымында пропофол және бензодиазепин препараттары – лоразепам, мидазолам және диазепам қоспасынан қайтыс болғаны туралы қорытынды жасағаннан кейін пропофолды мақсаттан тыс пайдаланудың қауіптеріне назар аударылды. Техас штатының Харрис округі соты бекіткен 2009 жылдың 22 шілдесіндегі тергеу ордерінің мәлімдемесінде Джексонның дәрігері Конрад Мюррей Джексонның өліміне аз уақыт қалғанда 25 миллиграмм пропофолды лидокаинмен араластырып салғаны айтылған.
Өңдеу
Пропофол коммерциялық стерильді эмульсия түрінде жасау қиындық тудырады. Алғашқыда ол адамдарға қолдану үшін Cremophor-да дайындалған, бірақ бұл бастапқы құралым қабылдауға келмейтін көптеген анафилактикалық жағдайларға себепкер болды. Соңында ол соя майында 1% эмульсия ретінде өндірілді. Стерильді эмульсиялар – бұл күрделі құралымдар, олардың тұрақтылығы мицеллалардың мөлшері мен таралуы сияқты көптеген факторлардың өзара әрекеттесуіне байланысты.
Пропофол инфузиялық синдромы
Сирек, бірақ қауіпті жағымшы әсер – пропофол инфузиясы синдромы. Бұл өлімге әкелуі мүмкін метаболизмілік бұзылыс, қанағаттанбас жағдайдағы науқастарда жоғары дозадағы пропофолдың ұзақ уақыт инфузиясынан кейін, кейде катехоламиндер және/немесе кортикостероидтармен бірге байқалған.
Өзара әрекеттесулер
Пропофолдың тыныс алуға қатысты әсері, бензодиазепиндер сияқты басқа тыныс депрессанттарымен бірге қолданғанда артады.
Фармакодинамика
Пропофолдың әсер ету механизмі бірнешеу, олар GABAA рецепторларының белсенділігін күшейту арқылы және осылайша GABAA рецепторларының оң аллостерикалық модуляторы ретінде әрекет етеді, соның салдарынан каналдың жабылу уақытын ұзартады. Жоғары дозада пропофол ГАБА болмаған жағдайда да GABAA рецепторларын белсендіре алады, сол арқылы GABAA рецепторларының агонисті ретінде де танылады. Пропофол аналогтарының натрий каналдарын бөгеуші ретінде де әрекет ететіні көрсетілген. Кейбір зерттеулер эндоканнабиноид жүйесінің пропофолдың жансыздандыру әсеріне және оның ерекше қасиеттеріне маңызды үлес қосатынын ұсынады, себебі эндоканнабиноидтар ұйқының физиологиялық реттелуіне, ауырсынуды өңдеуге және құсуға да қатысады. Пропофол – эндоканнабиноид анандидті (AEA) метаболиздейтін май қышқылы амид гидролаза ферментінің тежегіші. Пропофолдың эндоканнабиноид жүйесін белсендіруі, мүмкін, АЕА катаболизмін тежеу арқылы мидағы АЕА мөлшерін айтарлықтай арттырады, бұл CB1 рецепторларын белсендіру арқылы пропофолдың седативтік қасиеттеріне әсер етеді. Бұл пропофолдың психотомиметикалық және құсуға қарсы қасиеттерін түсіндіруге болады. Керісінше, тұрақсыз анестетиктерді қолданғаннан кейін операциядан кейінгі ауру мен құсу жиілігі жоғары болады, бұл мидағы АЕА мөлшерінің айтарлықтай төмендеуіне әкеледі, бұл эффект индукциядан кейін қырық минутқа дейін сақталуы мүмкін.
Фармакокинетика
Пропофол ақуызға күшті байланысады және ішкі ортада бауырда конъюгация арқылы метаболизмге ұшырайды. Пропофолдың жартылай шығарылу мерзімі 2-ден 24 сағатқа дейін естіледі. Дегенмен, оның клиникалық әсерінің ұзақтығы одан әлдеқайда қысқа, себебі пропофол тез перифериялық тіндерге таралады. Көктамырлық седацияда қолданғанда, пропофолдың бір дозасы әдетте бірнеше минуттың ішінде тоқтатылады. Әсер ету жылдам, 15-30 секунд ішінде басталады, бұл оның седация мен анестезияда кеңінен қолданылуына себеп болды.
Тарих
Империялық химиялық өнеркәсіптер (ICI) ветеринарлық дәрігері және зерттеушісі Джон Б. Глен 13 жыл бойы пропофолды әзірлеуге жұмсады, осы еңбегі үшін оған 2018 жылғы клиникалық зерттеулер саласындағы Ласкер сыйлығы табысталды. Бастапқыда ICI 35868 ретінде әзірленген пропофол, бірқатар ортоалкилденген фенолдардың анестетикалық күші мен фармакокинетикалық профильдерін жан-жақты бағалаудан және құрылым-белсенділік байланысын зерттеуден кейін таңдалды. 1973 жылы препарат ретінде алғаш рет анықталған пропофол 1977 жылы кремфор EL-де ерітілген күйде клиникалық сынақтарға қатысты. Алайда, кремфорға анафилактикалық реакциялардың туындауына байланысты бұл препарат нарықтан алынып, кейін соя майы мен пропофол қоспасының судағы эмульсиясы ретінде қайта дайындалды. Эмульсияланған препарат 1986 жылы ICI (кейіннен оның фармацевтикалық бөлімшесі AstraZeneca құрамына енді) Diprivan тауарлық атауымен қайта іске қосылды. Препараттың құрамында 1% пропофол, 10% соя майы және 1,2% тазартылған жұмыртқа фосфолипиді эмульгатор ретінде, 2,25% глицерин тонус түзетуші зат ретінде және pH деңгейін реттеу үшін натрий гидроксиді бар. Диприван құрамында кеңінен қолданылатын келациялау агенті – EDTA, сонымен қатар ол жеке (кейбір бактерияларға қатысты бактериостатикалық) және басқа микробқа қарсы агенттермен бірлесіп күшті әсер етеді. Жаңа генериктік препараттарда антиоксидант ретінде натрий метабисульфиті және микробқа қарсы агент ретінде бензил спирті қосылған. Пропофол эмульсиясы эмульсияланған мицеллалардың жарық шашыратуының нәтижесінде мөлдір емес ақ түсті сұйықтық болып табылады.
Даму
Суда еритін пропрепарат түрі – фоспропофол әзірленді және оң нәтижелермен сынақтан өтті. Фоспропофол сілтілік фосфатаза ферментімен тез ыдырайды, нәтижесінде пропофол түзіледі. Lusedra саудалық атауымен сатылатын бұл препарат дәріні енгізген жерде жиі болатын ауруды тудырмауы мүмкін. АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) бұл препаратты 2008 жылы бекітті. 2012 жылы азобензол тобын қосу арқылы пропофолдың (AP2) жарыққа сезімтал нұсқасы жасалды, ол жарық көмегімен GABAA рецепторларын басқаруға мүмкіндік береді. 2013 жылы сүтқоректілердің GABAA рецепторларында пропофолға байланысатын орын диазирин туындысын пайдалану арқылы фотомаркалау әдісімен анықталды. Сонымен қатар, синовиядағы гиалуронан полимері пропофолдың еркін радикалдардың ыдырауынан қорғалуы мүмкін екені көрсетілді. Ципрофол – пропофолдың тағы бір туындысы, ол пропофолдан 4-6 есе күшті. Қазіргі уақытта ол ІІІ фазалық сынақтардан өтуде. Ципрофол пропофолға қарағанда инъекция жасалған жердегі ауырсыну мен тыныс депрессиясының азырақ болуын көрсетіп тұр. Пропофол сонымен қатар емдеуге төзімді депрессияны емдеу үшін де зерттелді.