Введение

Внутривенное лекарственное средство, используемое в анестезии.

Пропофол является активным компонентом внутривенной анестетической формулы, применяемой для индукции и поддержания общей анестезии. Химически он известен как 2,6-диизопропилфенол. Препарат был одобрен под торговой маркой Diprivan. Впоследствии было выпущено множество генерических версий. Внутривенное введение используется для вызывания потери сознания, после чего анестезия может поддерживаться комбинацией лекарственных средств. Пропофол производится в виде стерильной инъекционной эмульсии на основе соевого масла и лецитина, что придает ему белый, молочного цвета оттенок. Восстановление после анестезии, вызванной пропофолом, обычно происходит быстро и сопровождается менее частыми побочными эффектами (например, сонливостью, тошнотой, рвотой) по сравнению с другими анестетиками. Пропофол может применяться перед диагностическими процедурами, требующими анестезии, в лечении рефрактерного статуса эпилептикус, а также для индукции и/или поддержания анестезии до и во время хирургических вмешательств. Его можно вводить в виде болюса или инфузии, либо в комбинации этих методов. Впервые синтезирован в 1973 году Джоном Б. Гленом, британским ветеринарным анестезиологом, работавшим в компании Imperial Chemical Industries (ICI, позднее AstraZeneca). В 1986 году пропофол был впервые использован в терапевтических целях в виде липидной эмульсии в Великобритании и Новой Зеландии. Пропофол (Diprivan) получил одобрение FDA в октябре 1989 года. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Анестезия

Для индукции общей анестезии пропофол используется практически исключительно, значительно вытеснив натрия тиопентал. Его часто вводят в рамках метода поддержания анестезии, известного как тотальная внутривенная анестезия, используя как инфузионные насосы с ручным программированием, так и насосы с компьютерным управлением в процессе, называемом целевым контролируемым введением (ТКИ). Пропофол также применяется для седации пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких, но не нуждающихся в хирургическом вмешательстве, например, пациентов в отделениях интенсивной терапии. У тяжелобольных пациентов пропофол превосходит лоразепам как по эффективности, так и по совокупной стоимости. Пропофол относительно дешев по сравнению с препаратами аналогичного назначения благодаря сокращению продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии. Эти два препарата совместимы на молекулярном уровне при использовании в виде внутривенной смеси.

Обычная процедурная седация

Пропофол безопасен и эффективен для проведения гастроинтестинальной эндоскопии (колоноскопии и т.д.). Его применение в этих случаях обеспечивает более быстрое восстановление по сравнению с мидазоламом. Пропофол также можно комбинировать с опиоидами или бензодиазепинами. Благодаря быстрой индукции и времени восстановления, пропофол широко используется для седации младенцев и детей во время процедур МРТ. Он также часто применяется в сочетании с кетамином с минимальными побочными эффектами.

COVID-19

В марте 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на применение в чрезвычайных ситуациях (EUA) пропофола-липуро 1% для поддержания седации посредством непрерывной инфузии у лиц старше шестнадцати лет с подозрением на или подтвержденным COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ). В период действия чрезвычайной ситуации в области здравоохранения было признано нецелесообразным ограничивать применение эмульсии Fresenius Propoven 2% или пропофола-липуро 1% пациентами с подозрением на или подтвержденным COVID-19, поэтому препараты стали доступны всем пациентам ОИТ, находящимся на искусственной вентиляции легких.

Помощь при смерти в Канаде

В Канаде летальная доза пропофола используется для медицинской помощи в умирании, чтобы быстро вызвать глубокую кому и смерть, однако рокуроний всегда вводится как паралитик для обеспечения наступления смерти, даже если пациент уже умер в результате первоначальной передозировки пропофолом.

Смертная казнь

Использование пропофола в рамках протокола казни рассматривалось, хотя ни один человек не был казнен с его применением. Это в значительной степени обусловлено тем, что европейские производители и правительства запретили экспорт пропофола для подобных целей.

Рекреационное использование

Сообщалось о немедицинском употреблении препарата путем самовведения, однако это относительно редко из-за его высокой потенции и необходимого уровня мониторинга для безопасного использования. Важно отметить, что крутая зависимость эффекта от дозы делает немедицинское употребление пропофола крайне опасным, и случаи летального исхода от самовведения продолжают регистрироваться. Кратковременные эффекты, которые ищут при немедицинском употреблении, включают легкую эйфорию, галлюцинации и снижение самоконтроля. О случаях немедицинского использования препарата сообщалось среди медицинских работников, таких как анестезиологи, имеющие к нему доступ. По имеющимся данным, это чаще встречается среди анестезиологов, работающих посменно с короткими периодами отдыха, поскольку употребление обычно вызывает ощущение хорошего отдыха. Длительное употребление, по сообщениям, приводит к развитию зависимости. Внимание к рискам нецелевого использования пропофола возросло в августе 2009 года в связи с заключением коронера округа Лос-Анджелес о том, что музыкант Майкл Джексон умер 25 июня 2009 года от смеси пропофола и бензодиазепинов – лоразепама, мидазолама и диазепама. Согласно постановлению об обыске от 22 июля 2009 года, рассекреченному окружным судом округа Харрис, штат Техас, врач Джексона, Конрад Мюррей, незадолго до смерти Джексона ввел ему 25 миллиграммов пропофола, разбавленного лидокаином.

Производство

Пропофол в виде коммерческой стерильной эмульгированной лекарственной формы считается сложным в производстве. Изначально он был разработан в Cremophor для применения у людей, но эта первоначальная формула была связана с неприемлемо высоким числом случаев анафилактического шока. Впоследствии его стали производить в виде 1% эмульсии в соевом масле. Стерильные эмульсии представляют собой сложные составы, стабильность которых зависит от взаимодействия множества факторов, таких как размер и распределение мицелл.

Инфузионный синдром пропофола

Редким, но серьезным побочным эффектом является синдром инфузии пропофола. Это потенциально смертельное метаболическое расстройство было зарегистрировано у тяжелобольных пациентов после продолжительной инфузии высоких доз пропофола, иногда в сочетании с катехоламинами и/или кортикостероидами.

Взаимодействия

Дыхательные эффекты пропофола усиливаются при применении с другими веществами, угнетающими дыхание, включая бензодиазепины.

Фармакодинамика

Предполагается, что пропофол обладает несколькими механизмами действия, как посредством потенцирования активности GABAA-рецепторов, так и, следовательно, выступая в качестве положительного аллостерического модулятора GABAA-рецепторов, тем самым замедляя время закрытия канала. В высоких дозах пропофол может активировать GABAA-рецепторы даже в отсутствие ГАМК, действуя также как агонист GABAA-рецептора. Аналоги пропофола также показали себя как блокаторы натриевых каналов. Некоторые исследования также предполагают, что эндоканнабиноидная система может существенно влиять на анестезирующее действие пропофола и его уникальные свойства, поскольку эндоканнабиноиды играют важную роль в физиологическом контроле сна, обработки боли и подавлении рвоты. Пропофол является ингибитором фермента амидгидролазы жирных кислот, который метаболизирует эндоканнабиноид анандамид (АЭА). Активация эндоканнабиноидной системы пропофолом, возможно, за счет ингибирования катаболизма АЭА, вызывает значительное увеличение содержания АЭА во всем мозге, что способствует седативным свойствам пропофола через активацию CB1-рецепторов. Это может объяснять психотомиметические и противорвотные свойства пропофола. В отличие от этого, после введения ингаляционных анестетиков наблюдается высокая частота послеоперационной тошноты и рвоты, что приводит к значительному снижению содержания АЭА в мозге, которое может сохраняться до сорока минут после начала анестезии.

Фармакокинетика

Пропофол в значительной степени связывается с белками in vivo и метаболизируется путем конъюгации в печени. Период полувыведения пропофола оценивается от 2 до 24 часов. Однако продолжительность его клинического эффекта значительно меньше, поскольку пропофол быстро распределяется в периферические ткани. При использовании для внутривенной седации однократная доза пропофола обычно прекращает действовать в течение нескольких минут. Начало действия быстрое, в течение 15–30 секунд. Это привело к его широкому использованию для седации и анестезии.

История

Джон Б. Глен, ветеринарный врач и исследователь из компании Imperial Chemical Industries (ICI), посвятил тринадцать лет разработке пропофола, за что был удостоен премии Ласкера 2018 года за клинические исследования. Изначально разработанный под кодовым названием ICI 35868, пропофол был выбран после всесторонней оценки и изучения взаимосвязи структуры и активности анестезирующей эффективности и фармакокинетических профилей ряда ортоалкилированных фенолов. Впервые выявленный как кандидат в лекарственные средства в 1973 году, пропофол был включен в клинические испытания в 1977 году в форме, растворенной в кремофоре EL. Однако, из-за анафилактических реакций на кремофор, эта форма была изъята с рынка и впоследствии переформулирована в виде эмульсии смеси соевого масла и пропофола в воде. Эмульгированная форма была повторно выпущена в 1986 году компанией ICI (чье фармацевтическое подразделение позднее стало частью AstraZeneca) под торговой маркой Diprivan. Препарат содержит 1% пропофола, 10% соевого масла и 1,2% очищенного яичного фосфолипида в качестве эмульгатора, 2,25% глицерина в качестве агента для регулирования осмолярности и гидроксид натрия для корректировки pH. Diprivan содержит ЭДТА, распространенный хелатирующий агент, который также оказывает самостоятельное (бактериостатическое действие на некоторые бактерии) и синергетическое действие с некоторыми другими антимикробными средствами. Новые генерические препараты содержат метабисульфит натрия в качестве антиоксиданта и бензиловый спирт в качестве антимикробного средства. Эмульсия пропофола представляет собой непрозрачную белую жидкость из-за рассеяния света эмульгированной мицеллярной структурой.

События

Разработана и протестирована водорастворимая пролекарственная форма, фоспропофол, с положительными результатами. Фоспропофол быстро расщепляется ферментом щелочной фосфатазой с образованием пропофола. Эта лекарственная форма, продаваемая под названием Lusedra, может не вызывать боли в месте инъекции, которая часто возникает при использовании обычной формы препарата. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат в 2008 году. В 2012 году была разработана фотопереключаемая версия пропофола (AP2), позволяющая осуществлять оптический контроль GABAA-рецепторов с помощью света. В 2013 году с использованием производного диазирина методом фотомечения было идентифицировано место связывания пропофола на GABAA-рецепторах млекопитающих. Кроме того, было показано, что полимер гиалуроновой кислоты, присутствующий в синовиальной жидкости, может быть защищен от деполимеризации свободными радикалами благодаря пропофолу. Ципрофол – это еще одно производное пропофола, которое в 4–6 раз более эффективно, чем пропофол. В настоящее время он проходит испытания III фазы. Ципрофол, по всей видимости, вызывает боль в месте инъекции и угнетение дыхания реже, чем пропофол. Пропофол также изучался для лечения резистентной к терапии депрессии.