Иммуносупрессивті дәрі-дәрмек: Азатиоприн және оның қолданылуы

Кіріспе

Иммундық басуды төмендететін дәрі

Азатиоприн, Imuran деген бренд атымен де сатылады, иммундық басуды төмендететін дәрі болып табылады. Оны ауызға қабылдайды немесе тамырға инъекция жасайды. Көбінесе байқалатын жағымсыз әсерлері – сүйек миының қызметінің әлсіреуі және құсу. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген. 2018 жылы АҚШ-та 800 000-нан астам рецепт бойынша тағайындалған 358-ші ең көп қолданылатын дәрі болды.

Медициналық қолданыстар

Азатиоприн жеке немесе басқа иммунодепрессантты терапиямен бірге орган трансплантациясынан кейін қабылдауды болдырмау үшін, сондай-ақ ревматоидты артрит, пемфиг, жүйелі қызыл жегі, Бехчет ауруы, васкулиттің әртүрлі түрлері, аутоиммунды гепатит, атопиялық дерматит, миастения гравис, оптикалық нейромиелит (Девиц ауруы), шектеуші өкпе ауруы және басқа да аутоиммундық ауруларды емдеу үшін қолданылады. Бұл препарат ішек қабыну ауруларында (мысалы, Крон ауруы және ойық ішек қабынуы) және көп склероз үшін маңызды терапиялық құрал және стероидтерді азайтуға көмектеседі. АҚШ-та Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы оны адам донорларынан жасалған бүйрек трансплантациясы және ревматоидты артритті емдеу үшін мақұлдаған.

Трансплантация

Азатиоприн бүйрек немесе бауыр аллотрансплантаттарының қабылдануын болдырмау үшін қолданылады, әдетте кортикостероидтар, басқа иммунодепрессанттар және жергілікті сәулелік терапия сияқты басқа емдермен бірге. Азатиопринмен қабынуға қарсы стероид емес препараттар мен кортикостероидтарды (егер бұрын қолданылып жүрген болса) бірге қолдануға болады немесе жалғастыруға болады, бірақ басқа DMARD-тармен бірге қолдану ұсынылмайды. Кортикостероидке тәуелді пациенттерде клиникалық ремиссияны (ауру белсенділігінің жоқтығын) сақтау және фистулалы Крон ауруы бар адамдарға көмектесу үшін қолданылады. Әсер етуі баяу, клиникалық жауапты алу үшін бірнеше ай қажет болуы мүмкін. Көптеген жанама әсерлерді тудырмай, рефрактерлі немесе кортикостероидке тәуелді Крон ауруы бар балаларды емдеу үшін азатиоприннің төмен дозалары қолданылады. Сонымен қатар, ол ойық ішек қабынуы барларда жағдайдың нашарлауын болдырмау үшін де қолданылуы мүмкін.

Басқалар

Азатиоприн кейде жүйелік қызыл жегі ауруында қолданылады, қайталап тұратын науқастарда 15 мг немесе одан жоғары дозада преднизон қабылдау қажет. Пемфигус және миастения гравис ауруларын стероидтармен емдеу кезінде, ол "стероидты азайтушы" ретінде, қосымша терапия ретінде ауыз арқылы беріледі. Азатиоприн сонымен қатар полиангиитпен қатар гранулематоз ауруы бар адамдарда ремиссияны сақтау үшін де қолданылады. 1990 жылдардың бірінші жартысына дейін ол көп склерозды емдеуде кеңінен қолданылды. Қатерлі ісіктердің пайда болу қаупіне байланысты алаңдаушылық туындағандықтан қолдануы азайды, бірақ ол жиі рецидивтер болатын адамдарға күтімде қолданыла береді. 2007 жылғы Кохрейн шолуында азатиоприн емнің бірінші жылында рецидивтер санын азайтатыны, ал алғашқы екі-үш жылда ауру прогрессиясын тежейтіні анықталды, сонымен қатар қатерлі ісіктердің көбеюі байқалмады. Зерттеу авторлары азатиоприн мен бета-интерферонды тікелей салыстыру қажеттігін, қатерлі ісіктерге қатысты қайшылы тұжырымдарды және ұзақ мерзімді тәуекелдер мүмкіндігін атап өтті. Идиопатиялық өкпе фиброзын емдеу үшін кеңінен қолданылатын терапия – азатиоприн, преднизон және N-ацетилцистеиннің үйлесімі. 2012 жылғы зерттеу нәтижелері бұл комбинацияның плацебоға қарағанда нашар нәтижелер көрсеткенін көрсетті.

Жағымсыз әсерлер

Науқастарда жүрек ауруы мен құсу жиі кездесетін қосымша әсерлер, әсіресе емнің басында. Мұндай жағдайларда азатиопринді тамақтан кейін қабылдау немесе уақытша вена ішіне енгізу ұсынылады. Гиперсезімталдық реакциялары болуы мүмкін қосымша әсерлерге бас айналу, диарея, шаршау және бөртпелер жатады. Шаш түлуі көбінесе трансплантация жасаған пациенттерде байқалады, бірақ басқа жағдайларда сирек кездеседі. Азатиоприн сүйек миын басатындықтан, пациенттерде анемия дамуы мүмкін және инфекцияға бейімделуі мүмкін; емдеу кезінде қан көрсеткіштерін жүйелі бақылау ұсынылады. Крон ауруы бар пациенттерде жіті панкреатит дамуы мүмкін. Бұл әсерлерге байланысты емнің тоқтатылуы пациенттердің 30% дейін жетеді, бірақ биологиялық белсенді метаболиттерді – яғни тиопурин нуклеотидтерін бақылау тиімділікті және қауіпсіздікті оңтайландыруға көмектеседі. Клиникалық жағдайда көптеген ауруханалар ион алмасу LC MS (сұйық хроматография – массалық спектрометрия) әдісін қолданады, бірақ массалық спектрометриямен байланыстырылған кеуекті графит көміртегі негізіндегі хроматографиялық жаңа әдіс пациенттерге көмектесу тұрғысынан артықшылыққа ие болып көрінеді. Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігі оны 1-топтық канцероген (адамға канцерогенді) деп тізімдеген. Азатиоприн организмде алғашқы метаболизмге ұшырағанда 6-меркаптопуринге (6 MP; Фармакокинетикаға қараңыз) айналады, ол өзі иммунодепрессант продәругі болып табылады. TPMT ферменті 6 MP-ны белсенді емес метаболитке – 6-метилмеркаптопуринге айналдыруға жауапты, бұл метилдену 6 MP-ның белсенді, цитотоксикалық тиогуанин нуклеотидтеріне (TGN) одан әрі айналуына кедерес жасайды. TPMT геніндегі белгілі бір генетикалық өзгерістер TPMT ферментінің белсенділігінің төмендеуіне немесе жоқтығына әкелуі мүмкін, ал осы генетикалық өзгерістерге гомозигота немесе гетерозигота болған адамдарда азатиоприн қабылдағанда TGN метаболиттерінің деңгейі жоғарылап, сүйек миының күшті басылуы (миелосупрессия) қаупі артады. Көптеген этникалық топтарда TPMT полиморфизмі TPMT белсенділігінің төмендеуіне немесе жоқтығына шамамен 5% жиілікпен себеп болады, яғни пациенттердің 0,25% осы варианттарға гомозигота болады. Дегенмен, қызыл қан жасушаларында TPMT белсенділігін анықтау немесе TPMT генетикалық тестілеу TPMT белсенділігі төмен пациенттерді анықтауға мүмкіндік береді, бұл азатиоприн дозасын түзетуге немесе препаратты толығымен болдырмауға мүмкіндік береді. FDA бекіткен препарат туралы нұсқауда миелотоксикалық қаупі бар пациенттерді анықтау үшін TPMT белсенділігін тексеру ұсынылады. Шындығында, TPMT белсенділігін тексеру фармакогенетиканың күнделікті клиникалық практикаға енгізілген сирек мысалдарының бірі болып табылады. NUDT15-тегі Missense SNP (мысалы, rs116855232, R139C-ны тудыратын) шығыс азиялықтарда геномдық масштабтағы қатысу зерттеуі (GWAS) арқылы AZA-мен шақырылған лейкопенияның себептік факторы ретінде анықталды.

Nausea and vomiting are common adverse effects, especially at the beginning of a treatment. Such cases are met with taking azathioprine after meals or transient intravenous administration. Side effects that are probably hypersensitivity reactions include dizziness, diarrhea, fatigue, and rashes. Hair loss is often seen in transplant patients receiving the drug, but rarely occurs under other indications. Because azathioprine suppresses the bone marrow, patients can develop anaemia and be more susceptible to infection; regular monitoring of the blood count is recommended during treatment. Acute pancreatitis can also occur, especially in patients with Crohn's disease. Treatment is discontinued in up to 30% of patients due these effects but therapeutic drug monitoring of the biologically active metabolites, i. e. thiopurine nucleotides can help to optimize the efficacy and safety. Clinically, most hospitals resort to ion exchange LC MS (liquid chromotography – mass spectrometry) but the newly developed approach of porous graphitic carbon based chromatography hyphenated with mass spectrometry appears superior with respect to patient care in this respect. It is listed by the International Agency for Research on Cancer as a group 1 carcinogen (carcinogenic to humans). The first metabolic step that azathioprine undergoes in the body is the conversion to 6 mercaptopurine (6 MP; see Pharmacokinetics), which is itself an immunosuppressant prodrug. The TPMT enzyme is responsible, in part, for the methylation of 6 MP into the inactive metabolite 6 methylmercaptopurine – this methylation prevents 6 MP from further conversion into active, cytotoxic thioguanine nucleotide (TGN) metabolites. Certain genetic variations within the TPMT gene can lead to decreased or absent TPMT enzyme activity, and individuals who are homozygous or heterozygous for these types of genetic variations may have increased levels of TGN metabolites and an increased risk of severe bone marrow suppression (myelosuppression) when receiving azathioprine. In many ethnicities, TPMT polymorphisms that result in decreased or absent TPMT activity occur with a frequency of approximately 5%, meaning that about 0.25% of patients are homozygous for these variants. However, an assay of TPMT activity in red blood cells or a TPMT genetic test can identify patients with reduced TPMT activity, allowing for the adjustment of azathioprine dose or avoidance of the drug entirely. The FDA approved drug label for azathioprine recommends testing for TPMT activity to identify patients at risk for myelotoxicity. Indeed, testing for TPMT activity is one of the few examples of pharmacogenetics being translated into routine clinical care. Missense SNP in NUDT15 (e. g., rs116855232, inducing R139C)) has been identified to be a causal factor for AZA induced leukopenia through a genome wide association study (GWAS) in East Asians.

Қатерлі ісіктер

Азатхиоприн АҚШ Денсаулық сақтау және халыққа қызмет көрсету министрлігінің Ұлттық токсикологиялық бағдарламасының 12-ші есебінде адамға канцерогенді зат ретінде тізілген, және "адамдарда жүргізілген зерттеулерде канцерогенділіктің жеткілікті дәлелдеріне негізделген адамға канцерогенді екені белгілі" деп көрсетілген. 2009 жылдың тамызынан бері АҚШ-тың FDA қаптамасында кейбір қатерлі ісіктердің жоғары қаупі туралы ескертулер болуын міндеттеді. Бұл қауіп-қатерлер препараттың дозасы мен қолданылу ұзақтығына байланысты сияқты. Алқилдағыш препараттармен бұрын емделген адамдар азатхиопринмен емделген жағдайда қатерлі ісік ауруының ықтималдығы артуы мүмкін. Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігі жүргізген эпидемиологиялық зерттеулер азатхиоприннің адамдарда канцерогенділігіне "жеткілікті" дәлелдер ұсынды (1-топ), бірақ бұрынғы зерттеулердің методологиясы және мүмкін болатын негізгі механизмдер күмәндануға орын береді. Трансплантация талап ететін әртүрлі аурулардың өзі Ходжкин емес лимфома, терідегі жалпақ жасушалы карциномалар, бауыр және өт жолдарының карциномалары, сондай-ақ мезенхималық ісіктердің қаупін арттыруы мүмкін, ал азатхиоприн бұл қауіптерге қосымша тәуекел тудыруы мүмкін. Ревматоидты артритке шалдыққан және азатхиоприн қабылдап жүрген адамдар трансплантация жасағандарға қарағанда төмен қауіпке тап болуы мүмкін. Азатхиопринмен емделген пациенттерде гепатосплендік T-жасушалы лимфома – лимфоманың сирек түрінің пайда болуы туралы хабарлар келіп түскен. Көп жағдайда бұл ішек қабыну ауруымен ауырған науқастарда кездеседі. Жасөспірімдер мен жас ересек ер адамдардың арасында осы аурудың көп жағдайлары тіркелді. Олардың көпшілігінде ауру өте агрессивті түрде дамыды және бір жағдайды қоспағанда, барлығы лимфомадан қайтыс болды. FDA қолданушылар мен дәрігерлерді бұл мәселе туралы хабардар ету үшін препараттың таңбаламасын өзгертуді талап етті.

Тері қатерлі ісіктері

Трансплантациядан өткен науқастарда тері қатерлі ісігі жалпы халыққа қарағанда 50-250 есе көп кездеседі, ал трансплантациядан кейін 20 жыл ішінде пациенттердің 60-90% - ы осы ауруға шалдығады. Органдарды трансплантациялау кезінде азатиоприн сияқты иммуносупрессивті препараттарды қолдану тері қатерлі ісігінің пайда болу қаупін арттырумен байланысты. Азатиоприн пациенттердің ДНК-сында 6-тиогуаниннің (6 ТГ) жиналуына себеп болады, бұл кейіннен пациент ультракүлгін сәулелерге ұшырағанда қатерлі ісіктің дамуына ықпал етуі мүмкін. Азатиоприн қабылдаған пациенттер UVA сәулесіне қалыптан тыс сезімтал екені анықталды.

Өте көп дозалау

Бір рет қабылданатын үлкен дозалар көбінесе жақсы көтеріледі; бірден 7,5 г азатиоприн (150 таблетка) қабылдаған пациентте құсу, ақ қан клеткалары санының сәл төмендеуі және бауыр функциясы көрсеткіштерінің маргіналды өзгерісінен басқа ешқандай маңызды симптомдар байқалған жоқ. Ұзақ мерзімді артық дозалаудың негізгі белгілері – себебі нақты белгісіз инфекциялар, ауыз жаралары және спонтанды қан кету, олардың барлығы сүйек миының басылуының салдары. Дегенмен, аллопуринолдің төмен дозалары азатиоприннің тиімділігін қауіпсіз түрде арттырады, әсіресе қабынулы ішек ауруына жауап бермейтін жағдайларда. Бұл лимфоциттер санын азайтуға және инфекция деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, сондықтан осы комбинацияны сақтап бақылау қажет. Азатиоприн антикоагулянт варфариннің және деполяризацияланбайтын бұлшықеттерді босаңсытатын препараттардың әсерін азайтады, бірақ деполяризацияланатын бұлшықеттерді босаңсытатын препараттардың әсерін күшейтеді.

Жүктілік және бала емізу

Азатиоприн туа біткен кемшіліктерге себеп болуы мүмкін. Данияда 2003 жылы халық арасында жүргізілген зерттеуде азатиоприн мен байланысты маркаптопуринді қолдану нәтижесінде ұрықтың аномалияларының саны жеті есеге, ал түсік түсу көрсеткіші 20 есеге артқан. Сондай-ақ, әкесі азатиоприн қабылдаған балаларда тумыс дефектерінің пайда болуы туралы хабарлар да бар. Адамдарда тиісті және жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілмегенімен, жануарларға адамдарға берілетін дозалармен тең дозада бергенде тератогенез байқалған. Осы препаратты қабылдап жүрген трансплантациялық пациенттер жүкті болған жағдайда оны тоқтатуға болмайды. Бұл кейіннен жасалған такролимус және микофенолат препараттарынан өзгеше, олар жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетіледі.

Фармакокинетика

Азатиоприн ішектен шамамен 88%-ға дейін сіңіріледі. Биожетімділік жеке науқастар арасында 30-ден 90%-ға дейін кең ауқымда өзгереді, себебі препараттың бір бөлігі бауырда инактивацияланады. Препараттың өзінен бөлек, оның метаболиттерін де ескергенде, қан плазмасындағы ең жоғары концентрация 1–2 сағаттан кейін жетеді, ал азатиоприн үшін орташа плазмалық жартылай ыдырау уақыты 26–80 минутты, ал препарат пен метаболиттер үшін 3–5 сағатты құрайды. Қан ағынында жүрген кезде плазма ақуыздарымен байланысқан мөлшері 20–30% шамасында болады. Азатиоприн – продәрі, яғни өзі активті емес, бірақ организмде белсендірілетін зат. Бұл бірнеше кезеңде жүреді; алдымен, ол тиоэфирдің (–S–) редуктивті ыдырауы арқылы 6-меркаптопуринге (6 МП) баяу және дерлік толық айналады. Бұл процеске ферменттер қатыспай, ішек қабырғасындағы, бауырдағы және эритроциттердегі глутатион және оған ұқсас қосылыстар қатысады. 6 МП табиғи пуриндерге ұқсас метаболизмге түседі, нәтижесінде тиоинозин монофосфаты (ТИМФ) және басқа да аралық заттар арқылы тиоинозин трифосфаты (ТГТФ) және тиодезоксигинозин трифосфаты (ТдГТФ) пайда болады. Екінші жол бойынша 6 МП және ТИМФ-тың күкірт атомы метилденеді. Азатиоприннің метаболизмінің соңғы өнімдері – тиомоча қышқылы (38%) және әртүрлі метилденген және гидроксилденген пуриндер, олар зәрмен шығарылады. Активті көбейіп жатқан жасушалар (мысалы, қатерлі жасушалар және иммундық жүйенің Т және В жасушалары) пурин синтезінде және жаңа ДНК құруда ең белсенді болғандықтан, оларға ең күшті әсер етеді. Синтез метиламин мен диэтил оксалаттан алынған амидпен басталады, содан кейін циклденіп, фосфор пентахлоридімен хлорланады; нитро тобы азот және күкірт қышқылының көмегімен енгізіледі.

Тарих

Азатиоприн 1957 жылы Джордж Герберт Хичингс және Гертруд Элион синтездеді (BW 57 322 деп аталды), метаболикалық белсенді, бірақ жасырылған түрінде 6 МП-ны өндіру үшін, алғаш рет химиотерапиялық препарат ретінде қолданылды. Роберт Шварц 1958 жылы 6 МП-ның иммундық жауапқа тигізетін әсерін зерттеді және оны қоянға антигендермен бірге бергенде антиденелердің қалыптасуын күрт басады екенін анықтады. Сер Питер Медавар мен Гертруд Элион трансплантацияланған тіндер мен мүшелерді қабылдамаудың иммунологиялық негізін ашудағы жұмыстары және Шварцтың 6 МП-ға қатысты зерттеулері нәтижесінде, трансплантация саласындағы британдық пионер сэр Рой Калн 6 МП-ны бүйрек және жүрек трансплантациялары үшін эксперименталды иммунодепрессант ретінде енгізді. Калн Элионнан зерттеу үшін ұқсас заттарды сұрағанда, ол азатиоприн ұсынды, кейіннен Калн оның (тиімділігі жағынан және сүйек миына аз зиянды) артық екенін анықтады. Көп жылдар бойы азатиоприн мен глюкокортикоидтарды бірге қолдану стандартты қабылдамауға қарсы емдеу болып келді, 1978 жылы циклоспорин клиникалық практикаға енгізілгенге дейін (оны да Калн енгізді). Циклоспорин қазір азатиоприннің бір бөлігін алмастырды, себебі өмір сүру ұзақтығы артты, әсіресе жүрек трансплантацияларында. Сонымен қатар, микофенолат мофетил едәуір қымбатқа түскеніне қарамастан, азатиоприн орнына органдарды трансплантациялауда жиі қолданылады, өйткені ол сүйек миының басылуын азайтады, мүмкіндік инфекцияларының азаюымен және жедел қабылдамаудың сиректеуімен байланысты.