Введение
Иммуносупрессивные препараты
Азатиоприн, продаваемый под торговой маркой Imuran, среди прочих, является иммуносупрессивным препаратом. Его принимают внутрь или вводят внутривенно. Распространенные побочные эффекты включают угнетение костного мозга и рвоту. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2018 году он был 358-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 800 000 рецептов.
Медицинское применение
Азатиоприн используется самостоятельно или в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики отторжения после трансплантации органов и для лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, пемфигус, системную красную волчанку, болезнь Бехчета и другие формы васкулитов, аутоиммунный гепатит, атопический дерматит, миастению гравис, нейромиелит оптический (болезнь Девича), рестриктивное заболевание легких и другие. Он также является важным средством терапии и позволяет снизить дозу стероидов при лечении воспалительных заболеваний кишечника (таких как болезнь Крона и язвенный колит) и рассеянного склероза. В Соединенных Штатах он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для применения при трансплантации почки от донора человека и при ревматоидном артрите.
Трансплантация
Азатиоприн используется для предотвращения отторжения аллотрансплантатов почки или печени, как правило, в сочетании с другими методами лечения, включая кортикостероиды, другие иммуносупрессоры и местную лучевую терапию. Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды могут быть назначены одновременно с азатиоприном или продолжены (если пациент уже их принимал), но комбинация с другими базисными противовоспалительными препаратами не рекомендуется. Азатиоприн применяется для поддержания клинической ремиссии (отсутствия признаков активности заболевания) у пациентов, нуждающихся в кортикостероидах, а также для улучшения состояния пациентов с фистулирующей болезнью Крона. Действие препарата развивается медленно, и для достижения клинического эффекта может потребоваться несколько месяцев. У детей с рефрактерной или кортикостероидозависимой болезнью Крона используются более низкие дозы азатиоприна, что обычно не вызывает значительных побочных эффектов. Также его можно использовать для профилактики обострений у пациентов с язвенным колитом.
Другие
Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, требуя поддерживающей дозы преднизона 15 мг или выше у пациентов с повторными обострениями. Он применяется в качестве дополнительной терапии при пероральном применении стероидов для лечения пемфигуса и миастении гравис, действуя как средство, позволяющее снизить дозу стероидов. Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у пациентов с гранулематозом с полиангиитом. До первой половины 1990-х годов он широко применялся для лечения рассеянного склероза. Опасения относительно повышенного риска злокачественных новообразований привели к сокращению его использования, однако он по-прежнему применяется в поддерживающей терапии для пациентов с частыми рецидивами. Кокрейновский обзор 2007 года показал, что азатиоприн снижает частоту рецидивов в течение первого года лечения и замедляет прогрессирование заболевания в первые два-три года, при этом не было выявлено увеличения риска развития рака. В обзоре также отмечалась необходимость прямого сравнения азатиоприна и интерферона бета, противоречивость выводов относительно рака и возможность долгосрочных рисков. Широко используемой терапией идиопатического фиброза легких была комбинация азатиоприна с преднизоном и N-ацетилцистеином. Исследование 2012 года показало, что результаты лечения с использованием этой комбинации были хуже, чем при применении плацебо.
Побочные эффекты
Тошнота и рвота – частые нежелательные эффекты, особенно в начале лечения. Такие случаи возникают при приеме азатиоприна после еды или при кратковременном внутривенном введении. Побочные эффекты, предположительно связанные с реакциями гиперчувствительности, включают головокружение, диарею, утомляемость и кожную сыпь. Выпадение волос часто наблюдается у пациентов после трансплантации, получающих препарат, но редко встречается при других показаниях. Поскольку азатиоприн подавляет костный мозг, у пациентов может развиться анемия и повыситься восприимчивость к инфекциям; во время лечения рекомендуется регулярный мониторинг показателей крови. Также возможно развитие острого панкреатита, особенно у пациентов с болезнью Крона. До 30% пациентов прекращают лечение из-за этих эффектов, однако терапевтический мониторинг биологически активных метаболитов, то есть тиопуриновых нуклеотидов, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. В большинстве клиник используют ионообменную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (LC-MS), но новый метод, основанный на пористой графитовой углеродной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией, представляется более эффективным с точки зрения ухода за пациентами. Международное агентство по изучению рака классифицирует азатиоприн как канцероген 1 группы (канцерогенный для человека). Первый этап метаболизма азатиоприна в организме – это превращение в 6-меркаптопурин (6-MP; см. Фармакокинетика), который сам является пролекарством с иммуносупрессивным действием. Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6-MP в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин; это метилирование предотвращает дальнейшее превращение 6-MP в активные, цитотоксические тиогуаниновые нуклеотиды (TGN). Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и у людей, гомо- или гетерозиготных по этим вариациям, могут быть повышены уровни метаболитов TGN и повышен риск тяжелой миелосупрессии при приеме азатиоприна. Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT, приводящие к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются примерно в 5% случаев, то есть около 0,25% пациентов являются гомозиготными носителями этих вариантов. Однако определение активности TPMT в эритроцитах или генетическое тестирование TPMT позволяет выявить пациентов с пониженной активностью TPMT, что дает возможность скорректировать дозу азатиоприна или полностью отказаться от его применения. Инструкция к препарату азатиоприн, одобренная FDA, рекомендует проводить тестирование на активность TPMT для выявления пациентов с риском миелотоксичности. Действительно, тестирование активности TPMT – один из немногих примеров внедрения фармакогенетики в рутинную клиническую практику. Исследование генома, связанное со всей геномной ассоциацией (GWAS), выявило, что миссенс-SNP в NUDT15 (например, rs116855232, вызывающий замену R139C) является причиной лейкопении, вызванной AZA, у жителей Восточной Азии.
Раковые заболевания
Азатиоприн включен в список канцерогенов для человека в 12-м докладе о канцерогенах Национальной токсикологической программы Министерства здравоохранения и социальных служб США, в котором утверждается, что он "известен как канцероген для человека на основании достаточных доказательств канцерогенности, полученных в ходе исследований на людях". С августа 2009 года FDA США требует размещать на упаковке предупреждения о повышенном риске развития определенных видов рака. Кажется, что риски связаны как с продолжительностью, так и с дозировкой препарата. У пациентов, ранее получавших алкилирующие агенты, при лечении азатиоприном может наблюдаться повышенный риск развития рака. Эпидемиологические исследования, проведенные Международным агентством по изучению рака, предоставили "достаточные" доказательства канцерогенности азатиоприна у людей (группа 1), хотя методология предыдущих исследований и возможные лежащие в основе механизмы вызывают вопросы. Различные заболевания, требующие трансплантации, сами по себе могут повышать риск развития неходжкинской лимфомы, плоскоклеточного рака кожи, карциномы печени и желчевыводящих путей, а также мезенхимальных опухолей, к которым азатиоприн может добавлять дополнительные риски. У пациентов, получающих азатиоприн по поводу ревматоидного артрита, риск может быть ниже, чем у пациентов, перенесших трансплантацию. Сообщалось о случаях гепатоспленической Т-клеточной лимфомы – редкого типа лимфомы – у пациентов, получавших азатиоприн. В большинстве случаев она наблюдалась у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Большинство случаев приходилось на подростков и молодых мужчин. У них заболевание протекало очень агрессивно, и за исключением одного случая, пациенты умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку препарата, чтобы проинформировать пользователей и врачей об этой проблеме.
Рак кожи
У пациентов после трансплантации рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и в течение 20 лет после трансплантации от 60 до 90% пациентов оказываются поражены им. Использование иммуносупрессивных препаратов, включая азатиоприн, при трансплантации органов связано с повышенным риском развития рака кожи. Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанина (6-TG) в ДНК пациентов, что может спровоцировать развитие рака при последующем воздействии ультрафиолетового излучения. Было установлено, что пациенты, принимающие азатиоприн, проявляют аномальную чувствительность к УФА-лучам.
Передозировка
Большие разовые дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, принявшего 7,5 г азатиоприна (150 таблеток) однократно, не наблюдалось значимых симптомов, кроме рвоты, незначительного снижения числа лейкоцитов и незначительных изменений показателей функции печени. Основными симптомами длительной передозировки являются инфекции неясного происхождения, язвы во рту и спонтанные кровотечения, все из которых являются следствием угнетения костного мозга. Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не отвечающих на лечение. Это может приводить к снижению количества лимфоцитов и увеличению частоты инфекций, поэтому данная комбинация требует тщательного контроля. Азатиоприн ослабляет эффект антикоагулянта варфарина и недеполяризующих миорелаксантов, но усиливает эффект деполяризующих миорелаксантов.
Беременность и грудное вскармливание
Азатиоприн может вызывать врожденные пороки развития. Популяционное исследование, проведенное в Дании в 2003 году, показало, что применение азатиоприна и родственного ему меркаптопурина приводило к семикратному увеличению частоты возникновения аномалий развития плода, а также к двадцатикратному увеличению числа выкидышей. Также сообщалось о врожденных пороках развития у ребенка, чей отец принимал азатиоприн. Несмотря на отсутствие достаточных и хорошо контролируемых исследований на людях, при введении животным в дозах, эквивалентных человеческим, наблюдался тератогенез. Пациенты, уже принимающие этот препарат, не должны прекращать лечение при наступлении беременности. Это отличается от более поздних препаратов – такролимуса и микофенолата, которые противопоказаны при беременности.
Фармакокинетика
Азатиоприн абсорбируется из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно варьируется у разных пациентов, от 30 до 90%, поскольку препарат частично инактивируется в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови, учитывая не только сам препарат, но и его метаболиты, достигаются через 1–2 часа, а средний период полувыведения в плазме составляет 26–80 минут для азатиоприна и 3–5 часов для препарата и метаболитов. 20–30% связываются с белками плазмы во время циркуляции в кровотоке. Азатиоприн является пролекарством, веществом, которое само по себе не обладает лекарственной активностью, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов: сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-МП) путем редуктивного расщепления тиоэфирной связи (–S–). Этот процесс опосредован глутатионом и подобными соединениями в стенке кишечника, печени и эритроцитах без участия ферментов. 6-МП метаболизируется аналогично природным пуринам, образуя тиогуанозинтрифосфат (TGTP) и тиодезоксигуанозинтрифосфат (TdGTP) через тиоинозинмонофосфат (TIMP) и ряд других промежуточных соединений. По второму пути атом серы 6-МП и TIMP метилируется. Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются тиомочевая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированные пурины, которые выводятся с мочой. Поскольку активно делящиеся клетки (такие как раковые клетки, T-клетки и B-клетки иммунной системы) наиболее активно синтезируют пурины, необходимые для создания новой ДНК, эти клетки наиболее чувствительны к воздействию препарата. Синтез первого этапа начинается с амида метиламина и диэтилоксалата, который затем циклизуется и хлорируется пентахлоридом фосфора; нитрогруппа вводится с использованием азотной и серной кислот.
История
Азатиоприн был синтезирован Джорджем Гербертом Хичингом и Гертрудой Элион в 1957 году (под названием BW 57 322) для получения 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме, и изначально использовался как химиотерапевтический препарат. Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он значительно подавляет образование антител у кроликов при введении вместе с антигенами. После работ сэра Питера Медавара и Гертруды Элион по установлению иммунологической основы отторжения трансплантированных тканей и органов, а также исследований Шварца, посвященных 6-МП, сэр Рой Калн, британский пионер в области трансплантологии, ввел 6-МП в качестве экспериментального иммуносупрессанта при трансплантации почек и сердца. Когда Калн попросил Элион предоставить родственные соединения для исследования, она предложила азатиоприн, который впоследствии оказался превосходящим (таким же эффективным, но менее токсичным для костного мозга) по мнению Кална. На протяжении многих лет такая двойная терапия азатиоприном и глюкокортикоидами была стандартным антиотторженческим режимом, пока циклоспорин не был внедрен в клиническую практику (также Калном) в 1978 году. В настоящее время циклоспорин частично заменил применение азатиоприна благодаря увеличению времени выживания, особенно при трансплантации сердца. Более того, несмотря на значительно более высокую стоимость, микофенолата мофетил все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим угнетением костного мозга, меньшим числом оппортунистических инфекций и более низкой частотой острого отторжения.