Кіріспе
Амилоидтық белоктардың қалыптан тыс жиналуымен байланысты метаболизмдік ауру. Диагнозды несепте белок табылғанда, органдардың үлғаюы байқалғанда немесе көптеген шеткершілік жүйкелерде түсініксіз проблемалар анықталғанда күдіктенуге болады. Емдеу мақсаты – зақымдалған белоктың мөлшерін азайту. Бұл несепте белоктың жоғары деңгейіне (белок нуриясы) және бүйрек жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін. AL және AA амилоидозы бар пациенттердің шамамен 20% және 40–60% диализді қажет ететін бүйрек ауруының соңғы сатысына прогрессиялайды. AA амилоидозы көбінесе жүрекке әсер етпейді. Жүрек амилоидозы прогрессиялағанда, амилоидтың жиналуы жүректің қанды сору және толтыру қабілетіне, сондай-ақ қалыпты ырғақты сақтау қабілетіне әсер етеді, бұл жүрек функциясының нашарлауына және өмір сапасының төмендеуіне әкеледі. Бұл аурудың шеткершілік әсері сезімдік және автономды нейропатияларға себеп болады. Сезімдік нейропатия симметриялық үлгіде дамиды және дистальдықтан проксимальдыққа қарай прогрессиялайды. Автономды нейропатия ортостатикалық гипотензия ретінде көрінеді, бірақ ішек-қарынның спецификалық емес симптомдарымен, мысалы, іш қату, құсу немесе ерте тоқтық сезімімен біртіндеп көрінуі мүмкін. Амилоидтық аурумен ауыратын адамдарда жүйке жүйесінің зақымдануына байланысты әртүрлі органдық жүйелердің дисфункциясы болуы мүмкін. Мүмкін болатын симптомдарға салмақ жоғалту, диарея, іш ауруы, қызылша (асқазан-ішек рефлюксі) және асқазан-ішек қан кетуі жатады. 80 жастан асқан еркектерде тізе буынының синовиялық тінінде транстиретиннің жабайы түрінің амилоидтық жиналуының қаупі жоғары, бірақ көбінесе қарт жаста транстиретиннің жабайы түрі жүрек қарыншаларында жиналады. ATTR жинақталуы белдік омыртқаның стенозына байланысты операция жасаған пациенттердің белдік бауырында табылған. Бета-2 микроглобулин амилоидозында еркектерде карпальді туннель синдромының даму қаупі жоғары. Aβ2MG амилоидозы (гемодиализбен байланысты амилоидоз) синовиялық тіндерге жиналып, тізе, жамбас, иық және саусаралық буындардағы синовиялық тіндердің созылмалы қабынуына әкеледі. Амилоидтық жинақталуға негіз болатын белоктардың көп бөлігі секрецияланатын белоктар болып табылады, сондықтан амилоидтың қате бүгілуі және қалыптасуы жасушалардың сыртында, жасушадан тыс кеңістікте жүреді. Амилоидтық қалыптасуға бейім деп анықталған 37 белоктың тек төртеуі ғана цитозолдық. Әртүрлі агрегациялық түрлердің салыстырмалы маңыздылығы қатысатын белок пен зақымдалған орган жүйесіне байланысты болуы мүмкін. Сондай-ақ, ядролық медицинада PYP сканилеу, DPD сканилеу немесе SAP сканилеу сияқты бірнеше бейнелеу әдістері қолданылады. Түйін үлгісі биопсия арқылы алынуы мүмкін немесе зардап шеккен ішкі органнан тікелей алынуы мүмкін, бірақ биопсияның бірінші бағыты – тері астындағы іш майы, оны алудың қарапайымдығына байланысты «майлы жастықша биопсиясы» деп аталады. Іш майының биопсиясы толық сезімтал емес және жалған теріс нәтижелерге алып келуі мүмкін, яғни теріс нәтиже амилоидоз диагнозын жоққа шығармайды. Бұрын AL амилоидозының ең көп кездесетін түрі деп есептелген, ал диагнозды плазмалық жасушалардың дискразиясын, аберранттық иммуноглобулиндерді немесе иммуноглобулиндердің фрагменттерін өндіретін жадты B жасушаларын іздеумен бастау қалыпты. AL амилоидозы бар пациенттердің 90% - ында несеп немесе сарысудың иммунофиксациялық электрофорезі оң нәтиже береді. Олардың кем дегенде 36-сы адам ауруымен байланысты. Барлық амилоидты фибрилла белоктары «А» әрпімен басталады, содан кейін белок суффиксі (және тиісті спецификация). Амилоидты фибрилла белоктарының тізімі төменде келтірілген:
Diagnosis may be suspected when protein is found in the urine, organ enlargement is present, or problems are found with multiple peripheral nerves and it is unclear why. Treatment is geared towards decreasing the amount of the involved protein. This can lead to high levels of protein in the urine (proteinuria) and nephrotic syndrome. Approximately 20% and 40–60% of people with AL and AA amyloidosis respectively progress to end stage kidney disease requiring dialysis. AA amyloidosis usually spares the heart. As cardiac amyloidosis progresses, the amyloid deposition can affect the heart's ability to pump and fill blood as well as its ability to maintain normal rhythm, which leads to worsening heart function and decline in people's quality of life. along with peripheral involvement which causes sensory and autonomic neuropathies. Sensory neuropathy develops in a symmetrical pattern and progresses in a distal to proximal manner. Autonomic neuropathy can present as orthostatic hypotension but may manifest more gradually with nonspecific gastrointestinal symptoms like constipation, nausea, or early satiety. People with amyloidosis may experience dysfunction in various organ systems depending on the location and extent of nervous system involvement. Potential symptoms include weight loss, diarrhea, abdominal pain, heartburn (gastrointestinal reflux), and GI bleeding. In males with advanced age (>80 years), there is significant risk of wild type transthyretin amyloid deposition in synovial tissue of knee joint, but predominantly in old age deposition of wild type transthyretin is seen in cardiac ventricles. ATTR deposits have been found in ligamentum flavum of patients that underwent surgery for lumbar spinal stenosis. In beta 2 microglobulin amyloidosis, males have high risk of getting carpal tunnel syndrome. Aβ2MG amyloidosis (Hemodialysis associated amyloidosis) tends to deposit in synovial tissue, causing chronic inflammation of the synovial tissue in knee, hip, shoulder and interphalangeal joints. The vast majority of proteins that have been found to form amyloid deposits are secreted proteins, so the misfolding and formation of amyloid occurs outside cells, in the extracellular space. Of the 37 proteins so far identified as being vulnerable to amyloid formation, only four are cytosolic. The relative significance of different aggregation species may depend on the protein involved and the organ system affected. A number of imaging techniques such as a Nuclear Medicine PYP scan, DPD scan or SAP scan are also in use. A sample of tissue can be biopsied or obtained directly from the affected internal organ, but the first line site of biopsy is subcutaneous abdominal fat, known as a "fat pad biopsy", due to its ease of acquisition. An abdominal fat biopsy is not completely sensitive and may result in false negatives, which means a negative result does not exclude the diagnosis of amyloidosis. AL was previously considered the most common form of amyloidosis, and a diagnosis often begins with a search for plasma cell dyscrasia, memory B cells producing aberrant immunoglobulins or portions of immunoglobulins. Immunofixation electrophoresis of urine or serum is positive in 90% of people with AL amyloidosis. Of those, at least 36 have been associated with a human disease. All amyloid fibril proteins start with the letter "A" followed by the protein suffix (and any applicable specification). See below for a list of amyloid fibril proteins which have been found in humans:
Fibril proteinPrecursor proteinTarget OrgansSystemic and/or localizedAcquired or hereditaryALImmunoglobulin light chainAll organs, usually except CNSS, LA, HAHImmunoglobulin heavy chainAll organs except CNSS, LAAA(Apo) serum amyloid AAll organs except CNSSAATTRTransthyretin, wild type
Transthyretin, variantsHeart mainly in males, lung, ligaments, tenosynovium
PNS, ANS, heart, eye, leptomeningesS
SA
HAβ2Mβ2 microglobulin, wild type
β2 microglobulin, variantsMusculoskeletal system
ANSS
SA
HAApoAIApolipoprotein A I, variantsHeart, liver, kidney, PNS, testis, larynx (C
terminal variants), skin (C terminal variants)SHAApoAIIApolipoprotein A II, variantsKidneySHAApoAIVApolipoprotein A IV, wild typeKidney medulla and systemicSAAApoCIIApolipoprotein C II, variantsKidneySHAApoCIIIApolipoprotein C III, variantsKidneySHAGelGelsolin, variantsKidney, PNS, corneaSHALysLysozyme, variantsKidneySHALECT2Leukocyte chemotactic factor 2Kidney, primarilySAAFibFibrinogen a, variantsKidney, primarilySHACysCystatin C, variantsCNS, PNS, skinSHABriABriPP, variantsCNSSHADanbADanPP, variantsCNSLHAβAβ protein precursor, wild type
Aβ protein precursor, variantCNS
CNSL
LA
HAαSynα SynucleinCNSLAATauTauCNSLAAPrPPrion protein, wild type
Prion protein variants
Prion protein variantCJD, fatal insomnia
CJD, GSS syndrome, fatal insomnia
PNSL
L
SA
H
HACal(Pro)calcitoninC cell thyroid tumours
KidneyL
SA
AAIAPPIslet amyloid polypeptidecIslets of Langerhans, insulinomasLAAANFAtrial natriuretic factorCardiac atriaLAAProProlactinPituitary prolactinomas, aging pituitaryLAAInsInsulinIatrogenic, local injectionLAASPCdLung surfactant proteinLungLAACorCorneodesmosinCornified epithelia, hair folliclesLAAMedLactadherinSenile aortic, mediaLAAKerKerato epithelinCornea, hereditaryLAALacLactoferrinCorneaLAAOAAPOdontogenic ameloblast associated proteinOdontogenic tumoursLAASem1Semenogelin 1Vesicula seminalisLAAEnfEnfurvitideIatrogenicLAACatKeCathepsin KTumour associatedLAAEFEMP1eEGF containing fibulin like extracellular
matrix protein 1 (EFEMP1)Portal veins, Aging associatedLA
Фибрилла белгісі Алдынғы белок Зақымдалған органдарЖүйелік және/немесе жергілікті Жұқтырылған немесе туа пайда болғанAL Иммуноглобулиннің жеңіл тізбегі Барлық органдар, көбінесе ОЖЖ, ЛА, ЖАЖ иммуноглобулиннің ауыр тізбегі Барлық органдар, ОЖЖ, ЛАЖоғары (Апо) сарысу амилоидты АБарлық органдар, ОЖЖЖА Транстиретин, жабайы типТранстиретин, варианттар Көбінесе еркектерде жүрек, өкпе, байланыстар, сіңір қабығыШЖЖ, АЖЖ, жүрек, көз, жұмсақ қабықSAЖабайы типті β2 микроглобулинβ2 микроглобулиннің варианттары Бұлшық-скелет жүйесіАЖЖ, ЖАЖ, ЖАЖАпоАI Аполипопротеин A I, варианттарЖүрек, бауыр, бүйрек, ШЖЖ, мүшеқап (терминалды варианттар), тері (терминалды варианттар)ЖААпоАII Аполипопротеин A II, варианттарБүйрекЖААпоAIV Аполипопротеин A IV, жабайы типБүйрек қабыршасы және жүйелікЖААпоCII Аполипопротеин C II, варианттарБүйрекЖААпоCIII Аполипопротеин C III, варианттарБүйрекЖАГель Гельзолин, варианттарБүйрек, ШЖЖ, мүйіз қабығыЖАЛиз Лизозим, варианттарБүйрекЖАЛЕКТ2 Лейкоцит хемотактикалық фактор 2Бүйрек, негізіненЖАФиб Фибриноген a, варианттарБүйрек, негізіненЖАКистC Цистатин C, варианттарОЖЖ, ШЖЖ, теріЖАБри БриPP, варианттарОЖЖЖАДанб ДанPP, варианттарОЖЖЖАβA β белок алдындағы жабайы типОЖЖβ белок алдындағы варианттарОЖЖЖАαSyn α СинуклеинОЖЖЖАТау ТауОЖЖЖАPrP Прион белок, жабайы типПрион белок варианттарыПрион белок варианттары ЖҚР, өлімге алып келетін ұйқыЖҚР, ГСС синдромы, өлімге алып келетін ұйқыШЖЖЖАКал(Про) Кальцитонин C жасушалы тиреоидты ісіктерБүйрекЖААИАП Аралық амилоидты полипептидc Лангерханс аралдары, инсулиномаЖАААНФ Жүрекшелік натрийді бөлетін факторЖүрекшелерЖААПро Пролактин Гипофиздік пролактиномалар, қартайған гипофизЖАИнс Инсулин Иатрогендік, жергілікті инъекцияЖААСПЦ Өкпе сурфактантты белок ӨкпеЖАКор Корнеодесмозин Мүйізденген эпителий, шаш фолликулаларыЖАМед Лактадерин Қартайған аорта, медиаЖАКер Кератоэпителин Мүйіз қабығы, туа пайда болғанЖАЛак Лактоферрин Мүйіз қабығыЖАOAAP Одонтогенді амалобластқа байланысты белок Одонтогенді ісіктерЖАСем1 Семеногелин 1 Үйрек безіЖАЭнф Энфурвитид ИатрогендікЖАКатК Катепсин К Ісікке байланыстыЖАEFEMP1 eEGF құрамындағы фибулинге ұқсас жасушадан тыс матрицалық белок 1 (EFEMP1) Портал тамырлар, қартаюмен байланыстыЖА
Diagnosis may be suspected when protein is found in the urine, organ enlargement is present, or problems are found with multiple peripheral nerves and it is unclear why. Treatment is geared towards decreasing the amount of the involved protein. This can lead to high levels of protein in the urine (proteinuria) and nephrotic syndrome. Approximately 20% and 40–60% of people with AL and AA amyloidosis respectively progress to end stage kidney disease requiring dialysis. AA amyloidosis usually spares the heart. As cardiac amyloidosis progresses, the amyloid deposition can affect the heart's ability to pump and fill blood as well as its ability to maintain normal rhythm, which leads to worsening heart function and decline in people's quality of life. along with peripheral involvement which causes sensory and autonomic neuropathies. Sensory neuropathy develops in a symmetrical pattern and progresses in a distal to proximal manner. Autonomic neuropathy can present as orthostatic hypotension but may manifest more gradually with nonspecific gastrointestinal symptoms like constipation, nausea, or early satiety. People with amyloidosis may experience dysfunction in various organ systems depending on the location and extent of nervous system involvement. Potential symptoms include weight loss, diarrhea, abdominal pain, heartburn (gastrointestinal reflux), and GI bleeding. In males with advanced age (>80 years), there is significant risk of wild type transthyretin amyloid deposition in synovial tissue of knee joint, but predominantly in old age deposition of wild type transthyretin is seen in cardiac ventricles. ATTR deposits have been found in ligamentum flavum of patients that underwent surgery for lumbar spinal stenosis. In beta 2 microglobulin amyloidosis, males have high risk of getting carpal tunnel syndrome. Aβ2MG amyloidosis (Hemodialysis associated amyloidosis) tends to deposit in synovial tissue, causing chronic inflammation of the synovial tissue in knee, hip, shoulder and interphalangeal joints. The vast majority of proteins that have been found to form amyloid deposits are secreted proteins, so the misfolding and formation of amyloid occurs outside cells, in the extracellular space. Of the 37 proteins so far identified as being vulnerable to amyloid formation, only four are cytosolic. The relative significance of different aggregation species may depend on the protein involved and the organ system affected. A number of imaging techniques such as a Nuclear Medicine PYP scan, DPD scan or SAP scan are also in use. A sample of tissue can be biopsied or obtained directly from the affected internal organ, but the first line site of biopsy is subcutaneous abdominal fat, known as a "fat pad biopsy", due to its ease of acquisition. An abdominal fat biopsy is not completely sensitive and may result in false negatives, which means a negative result does not exclude the diagnosis of amyloidosis. AL was previously considered the most common form of amyloidosis, and a diagnosis often begins with a search for plasma cell dyscrasia, memory B cells producing aberrant immunoglobulins or portions of immunoglobulins. Immunofixation electrophoresis of urine or serum is positive in 90% of people with AL amyloidosis. Of those, at least 36 have been associated with a human disease. All amyloid fibril proteins start with the letter "A" followed by the protein suffix (and any applicable specification). See below for a list of amyloid fibril proteins which have been found in humans:
Fibril proteinPrecursor proteinTarget OrgansSystemic and/or localizedAcquired or hereditaryALImmunoglobulin light chainAll organs, usually except CNSS, LA, HAHImmunoglobulin heavy chainAll organs except CNSS, LAAA(Apo) serum amyloid AAll organs except CNSSAATTRTransthyretin, wild type
Transthyretin, variantsHeart mainly in males, lung, ligaments, tenosynovium
PNS, ANS, heart, eye, leptomeningesS
SA
HAβ2Mβ2 microglobulin, wild type
β2 microglobulin, variantsMusculoskeletal system
ANSS
SA
HAApoAIApolipoprotein A I, variantsHeart, liver, kidney, PNS, testis, larynx (C
terminal variants), skin (C terminal variants)SHAApoAIIApolipoprotein A II, variantsKidneySHAApoAIVApolipoprotein A IV, wild typeKidney medulla and systemicSAAApoCIIApolipoprotein C II, variantsKidneySHAApoCIIIApolipoprotein C III, variantsKidneySHAGelGelsolin, variantsKidney, PNS, corneaSHALysLysozyme, variantsKidneySHALECT2Leukocyte chemotactic factor 2Kidney, primarilySAAFibFibrinogen a, variantsKidney, primarilySHACysCystatin C, variantsCNS, PNS, skinSHABriABriPP, variantsCNSSHADanbADanPP, variantsCNSLHAβAβ protein precursor, wild type
Aβ protein precursor, variantCNS
CNSL
LA
HAαSynα SynucleinCNSLAATauTauCNSLAAPrPPrion protein, wild type
Prion protein variants
Prion protein variantCJD, fatal insomnia
CJD, GSS syndrome, fatal insomnia
PNSL
L
SA
H
HACal(Pro)calcitoninC cell thyroid tumours
KidneyL
SA
AAIAPPIslet amyloid polypeptidecIslets of Langerhans, insulinomasLAAANFAtrial natriuretic factorCardiac atriaLAAProProlactinPituitary prolactinomas, aging pituitaryLAAInsInsulinIatrogenic, local injectionLAASPCdLung surfactant proteinLungLAACorCorneodesmosinCornified epithelia, hair folliclesLAAMedLactadherinSenile aortic, mediaLAAKerKerato epithelinCornea, hereditaryLAALacLactoferrinCorneaLAAOAAPOdontogenic ameloblast associated proteinOdontogenic tumoursLAASem1Semenogelin 1Vesicula seminalisLAAEnfEnfurvitideIatrogenicLAACatKeCathepsin KTumour associatedLAAEFEMP1eEGF containing fibulin like extracellular
matrix protein 1 (EFEMP1)Portal veins, Aging associatedLA
Қолдау топтары
Амилоидозбен ауырған адамдарға Amyloidosis Research Consortium, Amyloidosis Foundation, Amyloidosis Support Groups және Australian Amyloidosis Network сияқты ұйымдар көмек көрсетеді.
Болжам
Прогноз амилоидоздың түріне және зардап шеккен мүшелер жүйесіне байланысты өзгереді. Емделмеген AL жүрек амилоидозының болжамы нашар, орташа өмір сүру ұзақтығы алты айды құрайды. АЛ амилоидозы Nt proBNP және жүрек тропонині сияқты жүрек биомаркерлеріне сүйене отырып, I, II немесе III сатыға жіктеледі. Сатысы жоғарылаған сайын өмір сүру ұзақтығы төмендейді, бірақ соңғы емдеу жетістіктері I, II және III сатыдағы орташа өмір сүру ұзақтығын тиісінше 91,2, 60 және 7 айға дейін ұзартты. Өмір сүру ұзақтығы жынысқа немесе жасқа байланысты емес, алайда жүрек функциясының төмендеуі өмір сүру ұзақтығының қысқаруымен байланысты.
Эпидемиология
Амилоидоздың 100 000 адамға шаққандағы жалпы таралуы 30 адамды құрайды, оның ең көп таралған үш түрі – AL, ATTR және AA. Диагноз қойылған кездегі медианалық жас – 64 жас. Батыс елдерінде АА амилоидозының ең көп кездесетін себептері ревматоидты артрит, қабынулы ішек аурулары, псориаз және отбасылық Жерорта теңізі қызбасы болып табылады. Жабайы типті транстиретин (ATTR) амилоидозы қарт адамдардың төрттен бірінде қазадан кейін анықталады. ATTR жүрек бөлінуі сақталған жүрек жеткіліксіздігімен күресетін адамдардың 13–19% - ында кездеседі, бұл оны жүйелік амилоидоздың өте жиі кездесетін түріне айналдырады.
Зерттеу
ATTR-мен байланысты нейропатияны емдеуге TTR-ға тән олигонуклеотидтер жатады, олар кішкентай интерференциялық РНК (патизиран) немесе антисенс-инотерсен түрінде болады, соның ішінде біріншісі жақында FDA мақұлдауын алды. АТТР амилоидозының емдеуін зерттеу барысында бауыр трансплантациясы, дұрыс бүгілмеген белокты тұрақтандыратын ауызға қабылданатын дәрілер (тафамидис және дифлунисал сияқты) және қазіргі таңда зерттеліп жатқан жаңа терапиялық препараттар (соның ішінде патизиран) салыстырылды. Бар зерттеулерге сүйенсек, бауыр трансплантациясы – АТТР амилоидозының асқынған түрін емдеудің ең тиімді жолы болып табылады, белокты тұрақтандыратын дәрілер аурудың прогрессиясын баяулатуы мүмкін, бірақ бауыр трансплантациясын кейінге қалдыруға жеткіліксіз себеп болмайды, ал патизиран сияқты жаңа препараттарға қосымша зерттеулер қажет.