Амилоидоз: диагностика, проявления и современные методы исследования.

Введение

Метаболическое заболевание, связанное с аномальным отложением амилоидных белков.

Диагноз можно заподозрить при обнаружении белка в моче, увеличении размеров органов или выявлении проблем с несколькими периферическими нервами, если причина этого неясна. Лечение направлено на снижение количества вовлеченного белка. Это может привести к повышенному уровню белка в моче (протеинурии) и нефротическому синдрому. Примерно у 20% и 40–60% пациентов с амилоидозом AL и AA соответственно заболевание прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. АА-амилоидоз обычно не поражает сердце. По мере прогрессирования кардиального амилоидоза отложение амилоида может повлиять на способность сердца перекачивать и наполняться кровью, а также поддерживать нормальный ритм, что приводит к ухудшению функции сердца и снижению качества жизни, наряду с периферическим поражением, вызывающим сенсорные и автономные нейропатии. Сенсорная нейропатия развивается симметрично и прогрессирует дистально к проксимальному. Автономная нейропатия может проявляться ортостатической гипотензией, но может проявляться более постепенно с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, такими как запор, тошнота или раннее насыщение. У пациентов с амилоидозом могут наблюдаться нарушения в работе различных органов и систем в зависимости от локализации и степени поражения нервной системы. Потенциальные симптомы включают потерю веса, диарею, боль в животе, изжогу (гастроэзофагеальный рефлюкс) и желудочно-кишечные кровотечения. У мужчин пожилого возраста (>80 лет) существует значительный риск отложения амилоида транстиретина дикого типа в синовиальной ткани коленного сустава, но преимущественно в пожилом возрасте отложение транстиретина дикого типа наблюдается в сердечных желудочках. Отложения ATTR были обнаружены в лигаментум флавум у пациентов, перенесших хирургическое лечение стеноза поясничного отдела позвоночника. При амилоидозе, связанном с бета-2 микроглобулином, у мужчин высок риск развития синдрома запястного канала. Амилоидоз Aβ2MG (амилоидоз, связанный с гемодиализом) имеет тенденцию к отложению в синовиальной ткани, вызывая хроническое воспаление синовиальной ткани в коленном, тазобедренном, плечевом и межфаланговых суставах. Подавляющее большинство белков, которые были обнаружены в амилоидных отложениях, являются секреторными белками, поэтому неправильное сворачивание и образование амилоида происходит вне клеток, во внеклеточном пространстве. Из 37 белков, идентифицированных как восприимчивые к образованию амилоида, только четыре являются цитозольными. Относительная значимость различных агрегационных видов может зависеть от вовлеченного белка и пораженной системы органов. Также используются различные методы визуализации, такие как ПИП-сканирование ядерной медицины, DPD-сканирование или SAP-сканирование. Образец ткани может быть получен путем биопсии или непосредственно из пораженного внутреннего органа, но предпочтительным местом для биопсии является подкожный жир брюшной стенки, известный как "биопсия жировой складки", из-за простоты его получения. Биопсия жировой ткани брюшной стенки не является абсолютно чувствительной и может давать ложноотрицательные результаты, что означает, что отрицательный результат не исключает диагноз амилоидоза. Ранее AL считался наиболее распространенной формой амилоидоза, и диагностика часто начинается с поиска дискразии плазматических клеток, B-лимфоцитов памяти, продуцирующих аберрантные иммуноглобулины или их фрагменты. Иммунофиксационный электрофорез мочи или сыворотки положительный у 90% пациентов с AL-амилоидозом. Из них по меньшей мере 36 были связаны с заболеваниями человека. Все белки амилоидных фибрилл начинаются с буквы "A", за которой следует суффикс белка (и любые соответствующие спецификации). Ниже приведен список белков амилоидных фибрилл, обнаруженных у человека:
Белок фибриллыПредшественник белкаПоражаемые органыСистемный и/или локализованныйПриобретенный или наследственныйALЛегкая цепь иммуноглобулинаВсе органы, обычно кроме ЦНС, ЛА, ГАИммуноглобулин тяжелой цепиВсе органы, кроме ЦНС, ЛААА(Апо) сывороточный амилоид АВсе органы, кроме ЦНС, ЛАATTRТранстиретин, дикий тип

Diagnosis may be suspected when protein is found in the urine, organ enlargement is present, or problems are found with multiple peripheral nerves and it is unclear why. Treatment is geared towards decreasing the amount of the involved protein. This can lead to high levels of protein in the urine (proteinuria) and nephrotic syndrome. Approximately 20% and 40–60% of people with AL and AA amyloidosis respectively progress to end stage kidney disease requiring dialysis. AA amyloidosis usually spares the heart. As cardiac amyloidosis progresses, the amyloid deposition can affect the heart's ability to pump and fill blood as well as its ability to maintain normal rhythm, which leads to worsening heart function and decline in people's quality of life. along with peripheral involvement which causes sensory and autonomic neuropathies. Sensory neuropathy develops in a symmetrical pattern and progresses in a distal to proximal manner. Autonomic neuropathy can present as orthostatic hypotension but may manifest more gradually with nonspecific gastrointestinal symptoms like constipation, nausea, or early satiety. People with amyloidosis may experience dysfunction in various organ systems depending on the location and extent of nervous system involvement. Potential symptoms include weight loss, diarrhea, abdominal pain, heartburn (gastrointestinal reflux), and GI bleeding. In males with advanced age (>80 years), there is significant risk of wild type transthyretin amyloid deposition in synovial tissue of knee joint, but predominantly in old age deposition of wild type transthyretin is seen in cardiac ventricles. ATTR deposits have been found in ligamentum flavum of patients that underwent surgery for lumbar spinal stenosis. In beta 2 microglobulin amyloidosis, males have high risk of getting carpal tunnel syndrome. Aβ2MG amyloidosis (Hemodialysis associated amyloidosis) tends to deposit in synovial tissue, causing chronic inflammation of the synovial tissue in knee, hip, shoulder and interphalangeal joints. The vast majority of proteins that have been found to form amyloid deposits are secreted proteins, so the misfolding and formation of amyloid occurs outside cells, in the extracellular space. Of the 37 proteins so far identified as being vulnerable to amyloid formation, only four are cytosolic. The relative significance of different aggregation species may depend on the protein involved and the organ system affected. A number of imaging techniques such as a Nuclear Medicine PYP scan, DPD scan or SAP scan are also in use. A sample of tissue can be biopsied or obtained directly from the affected internal organ, but the first line site of biopsy is subcutaneous abdominal fat, known as a "fat pad biopsy", due to its ease of acquisition. An abdominal fat biopsy is not completely sensitive and may result in false negatives, which means a negative result does not exclude the diagnosis of amyloidosis. AL was previously considered the most common form of amyloidosis, and a diagnosis often begins with a search for plasma cell dyscrasia, memory B cells producing aberrant immunoglobulins or portions of immunoglobulins. Immunofixation electrophoresis of urine or serum is positive in 90% of people with AL amyloidosis. Of those, at least 36 have been associated with a human disease. All amyloid fibril proteins start with the letter "A" followed by the protein suffix (and any applicable specification). See below for a list of amyloid fibril proteins which have been found in humans:
Fibril proteinPrecursor proteinTarget OrgansSystemic and/or localizedAcquired or hereditaryALImmunoglobulin light chainAll organs, usually except CNSS, LA, HAHImmunoglobulin heavy chainAll organs except CNSS, LAAA(Apo) serum amyloid AAll organs except CNSSAATTRTransthyretin, wild type

Транстиретин, вариантыВ основном сердце у мужчин, легкие, связки, теносиновиум

ПНС, АНС, сердце, глаз, мягкая мозговая оболочкаS

HAβ2Mβ2-микроглобулин, дикий тип

β2-микроглобулин, вариантыОпорно-двигательный аппарат

АНС

HAApoAIAполипопротеин A I, вариантыСердце, печень, почки, ПНС, яички, гортань (С-концевые варианты), кожа (С-концевые варианты)SHAApoAIIАполипопротеин A II, вариантыПочкиSHAApoAIVAполипопротеин A IV, дикий типПочечная медулла и системныйSAAApoCIIАполипопротеин C II, вариантыПочкиSHAApoCIIIAполипопротеин C III, вариантыПочкиSHAGelGелсолин, вариантыПочки, ПНС, роговицаSHALysЛизоцим, вариантыПочкиSHALECT2Лейкоцитарный хемотактический фактор 2Почки, преимущественноSAAFibФибриноген a, вариантыПочки, преимущественноSHACysCистатин C, вариантыЦНС, ПНС, кожаSHABriABriPP, вариантыЦНСLHAβAβ белок-предшественник, дикий тип

Aβ белок-предшественник, вариантЦНС

ЦНСL

ЛА

HAαSynα СинуклеинЦНСLAATauTauЦНСLAAPrPПрионный белок, дикий тип

Варианты прионного белка

Вариант прионного белкаCJD, фатальная бессонница

CJD, синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, фатальная бессонница

ПНСL

HACal(Pro)кальцитонинC-клеточные опухоли щитовидной железы

ПочкиL

AAIAPPIзолетный амилоидный полипептидОстровки Лангерганса, инсулиномыLAAANFПредсердный натрийуретический факторПредсердияLAAProПролактинПролактиномы гипофиза, старение гипофизаLAAInsИнсулинЯтрогенный, местная инъекцияLAASPCdLung surfactant proteinLungLAACorКорнеодесмозинРоговой эпителий, волосяные фолликулыLAAMedЛактадеринСенильная аорта, средослойLAAKerКератоэпителинРоговица, наследственныйLAALacЛактоферринРоговицаLAAOAAPОдонтогенный амилоид-ассоциированный белокОдонтогенные опухолиLAASem1Семеногелин 1Семенные пузырькиLAAEnfЭнфурвитидЯтрогенныйLAACatKeКатепсин KАссоциированный с опухольюLAAEFEMP1eEGF-содержащий фибулин-подобный внеклеточный
матриксный белок 1 (EFEMP1)Портальные вены, связанный со старениемLA

Группы поддержки

Люди, затронутые амилоидозом, получают поддержку от организаций, таких как Консорциум исследований амилоидоза, Фонд амилоидоза, группы поддержки пациентов с амилоидозом и Австралийская сеть по изучению амилоидоза.

Прогноз

Прогноз варьируется в зависимости от типа амилоидоза и пораженной системы органов. Прогноз при нелеченном AL-кардиальном амилоидозе неблагоприятный, медианная выживаемость составляет шесть месяцев. В частности, AL-амилоидоз можно классифицировать как стадию I, II или III на основе таких кардиальных биомаркеров, как Nt-proBNP и кардиальный тропонин. Выживаемость снижается с увеличением стадии, однако недавние достижения в лечении улучшили медианную выживаемость для стадий I, II и III до 91,2, 60 и 7 месяцев соответственно. Время выживания не связано с полом или возрастом, однако некоторые показатели сниженной функции сердца ассоциируются с более коротким сроком выживания.

Эпидемиология

По оценкам, общая распространенность амилоидоза составляет 30 случаев на 100 000 человек, при этом три наиболее распространенные формы – AL, ATTR и AA. Медианный возраст на момент постановки диагноза – 64 года. Наиболее частыми причинами AA амилоидоза в западных странах являются ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, псориаз и семейная средиземноморская лихорадка. Амилоидоз, вызванный транстиретином нормального типа (ATTR), обнаруживается у четверти пожилых людей при аутопсии. ATTR выявляется у 13–19% пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, что делает его очень распространенной формой системного амилоидоза.

Исследования

Лечение нейропатии, связанной с ATTR, включает в себя специфические олигонуклеотиды TTR в форме малых интерферирующих РНК (патизиран) или антисмыслового инотерсена, причем последний недавно получил одобрение FDA. Исследования лечения амилоидоза ATTR сравнивали трансплантацию печени, пероральные препараты, стабилизирующие неправильно свернутый белок (включая тафамидис и дифлунисал), и новые терапевтические средства, находящиеся на стадии изучения (включая патизиран). Основываясь на имеющихся данных, трансплантация печени остается наиболее эффективным методом лечения распространенного амилоидоза ATTR, препараты, стабилизирующие белок, могут замедлять прогрессирование заболевания, но их недостаточно для отсрочки трансплантации печени, а новые препараты, такие как патизиран, требуют дальнейших исследований.