Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
АСЕ ингибиторлар класына жататын антигипертензивтік препарат.
Antihypertensive drug of the ACE inhibitor class
Каптоприл, басқа атауларының ішінде Capoten брендімен сатылады, ол гипертензияны және кейбір түрлерінің жүрек жеткіліксіздігін емдеу үшін қолданылатын ангиотензин түрлендіру ферментінің (АТФ) ингибиторы болып табылады. Каптоприл гипертонияны емдеу үшін ашқан алғашқы ауызға қабылданатын АСЕ ингибиторы болды. Ол бета-блокаторлармен байланысты шаршауды тудырмайды. Көптеген АСЕ ингибиторларында байқалатын гиперкалемияны тудыруы мүмкін болғандықтан, препарат көбінесе диуретикпен бірге қолданылады. Каптоприл 1976 жылы патенттелген және 1980 жылы медициналық қолдануға бекітілген.
Captopril, sold under the brand name Capoten among others, is an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor used for the treatment of hypertension and some types of congestive heart failure. Captopril was the first oral ACE inhibitor found for the treatment of hypertension. It does not cause fatigue as associated with beta blockers. Due to the adverse drug event of causing hyperkalemia, as seen with most ACE Inhibitors, the medication is usually paired with a diuretic. Captopril was patented in 1976 and approved for medical use in 1980.
Құрылым мен қызмет қатынасы
Каптоприлдің L пролин тобы бар, бұл оның ауыз арқылы қабылдағандағы биожетімділігін арттырады. Молекуладағы тиол тобы екі маңызды жағымсыз әсермен байланысты: гаптендік реакция немесе иммундық жауап. Бұл иммундық жауап, сондай-ақ агранулоцитоз деп аталады, каптоприл қабылдағанда аллергиялық реакциямен байланысты болатын жағымсыз құбылыстарды түсіндіруге болады, мысалы: қышыма, қатты асқазан ауруы, тыныс алудың қиындауы, бет, еріндер, тіл немесе жұтқыншақтың ісінуі. Ферментпен өзара әрекеттесу кезінде молекуланың тиол тобы АФФ (ангиотензин-трансформирлеуші фермент) ферментінің байланысу орнына қосылады. Бұл ангиотензин I молекуласының әдетте байланатын жерін тежеп, ренин-ангиотензин жүйесіндегі келесі әсерлерді тоқтатады.
Captopril has an L proline group which allows for it to be more bioavailable within oral formulations. The thiol moiety within the molecule has been associated with two significance adverse effects: the hapten or immune response. This immune response, also known as agranulocytosis, can explain the adverse drug events which may be seen in captopril with the allergic response, which would be: hives, severe stomach pain, difficulty breathing, swelling of the face, lips, tongue or throat. In terms of interaction with the enzyme, the molecule's thiol moiety will attach to the binding site of the ACE enzyme. This will inhibit the port at which the angiotensin 1 molecule would normally bind, therefore inhibiting the downstream effects within the renin angiotensin system.
Өте көп дозалау
АЭФ тежегіштерінің артық дозасы налоксонмен емделеді.
ACE inhibitor overdose can be treated with naloxone.
Тарих
1960 жылдардың соңында Англия Корольдік хирургтар колледжінің профессоры Джон Вэйн денедегі қан қысымын реттейтін механизмдерді зерттеді. Оған бразилиялық Серджио Хенрике Феррейра қосылды, ол бразилиялық шұңқыр жыланның – жарраканың (Bothrops jararaca) уын зерттеді және жылан уының үлгісін әкелді. Вэйннің тобы удың бірі ангиотензин түрлендіру ферментінің (АЭФ) әрекетін таңдамалы түрде тежейтінін анықтады, бұл фермент қан қысымын реттеуге қатысты деп саналды; жылан уы қан қысымын күрт төмендету арқылы әсер етеді. 1970 жылдары АЭФ-тің бүйректердегі су мен тұздардың шығарылуын бақылау арқылы қан қысымын көтеретіні анықталды. Жылан уының АЭФ-ті тежегіш пептидінің аналогы – каптоприлді алғаш рет 1975 жылы АҚШ-тың «E. R. Squibb & Sons Pharmaceuticals» (қазіргі «Bristol Myers Squibb») дәрі-дәрмек компаниясының үш зерттеушісі: Мигель Ондетти, Бернард Рубин және Дэвид Кушман синтездеді. «Squibb» 1976 жылғы ақпанда препаратқа АҚШ патенттік қорғанысын сұрады, ол 1977 жылғы қыркүйекте берілді, ал каптоприл 1980 жылы медициналық қолдануға рұқсат алды. 1980 жылдары Вэйн Нобель сыйлығын алды және еңбегі үшін рыцарь атағын иеленді, ал Феррейра Бразилиядан Ұлттық ғылыми еңбек орденімен марапатталды. Каптоприлдің жасалуы – құрылымға негізделген дәрілік заттарды жобалаудың революциялық тұжырымдамасының алғашқы жетістіктерінің бірі болды. Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі 20 ғасырдың ортасында жан-жақты зерттелді және бұл жүйе гипертонияны емдеудің жаңа әдістерін әзірлеуде бірнеше мүмкіндіктер ұсынды. Бірінші қарастырылған екі мақсат – ренин және АЭФ. Каптоприл – «Squibb» зертханаларының АЭФ ингибиторын жасауға бағытталған күш-жігерінің нәтижесі болды. Ондетти, Кушман және олардың әріптестері 1960 жылдары Англия Корольдік хирургтар колледжінің Джон Вэйн басқаратын зерттеушілер тобының жұмысына сүйенді. Бірінші үлкен қадамды 1967 жылы Кевин К. Ф. Нг жасады, ол ангиотензин I-нің ангиотензин II-ге айналуы плазмада емес, өкпе айналымында жүретінін анықтады. Ал Серхио Феррейра брадикининнің өкпе қан айналымынан өте келе жоғалып кететінін анықтады. Ангиотензин I-нің ангиотензин II-ге айналуы және брадикининнің белсенділігін жою бірдей фермент арқылы жүзеге асырылады деп есептелді. 1970 жылы Серхио Феррейра ұсынған брадикинин күшейткіш факторын (БКК) пайдалана отырып, Нг және Вэйн ангиотензин I-нің ангиотензин II-ге айналуы өкпе айналымы арқылы өте келе тежелетінін анықтады. Кейіннен БКК-ның (Bothrops jararaca) найзақұйрықты жылан уындағы пептид екені және ол түрлендіру ферментінің «жинақталған өнім ингибиторы» екені анықталды. Каптоприл осы пептидтен алынды, ал QSAR негізіндегі модификация нәтижесінде пептидтің терминалды сульфидрил тобы АЭФ-ті тежеудің жоғары тиімділігін қамтамасыз ететіні анықталды. Каптоприл 1981 жылғы 6 сәуірде FDA мақұлдауына ие болды. Препарат 1996 жылғы ақпанда «Bristol Myers Squibb» компаниясының каптоприлге деген эксклюзивті құқығы аяқталғаннан кейін АҚШ-та генерикалық дәріге айналды.
In the late 1960s, John Vane of the Royal College of Surgeons of England was working on mechanisms by which the body regulates blood pressure. He was joined by Sérgio Henrique Ferreira of Brazil, who had been studying the venom of a Brazilian pit viper, the jararaca (Bothrops jararaca), and brought a sample of the viper's venom. Vane's team found that one of the venom's peptides selectively inhibited the action of angiotensin converting enzyme (ACE), which was thought to function in blood pressure regulation; the snake venom functions by severely depressing blood pressure. During the 1970s, ACE was found to elevate blood pressure by controlling the release of water and salts from the kidneys. Captopril, an analog of the snake venom's ACE inhibiting peptide, was first synthesized in 1975 by three researchers at the U. S. drug company E. R. Squibb & Sons Pharmaceuticals (now Bristol Myers Squibb): Miguel Ondetti, Bernard Rubin, and David Cushman. Squibb filed for U. S. patent protection on the drug in February 1976, which was granted in September 1977, and captopril was approved for medical use in 1980. In the 1980s, Vane received the Nobel prize and was knighted for his work and Ferreira received the National Order of Scientific Merit from Brazil. The development of captopril was among the earliest successes of the revolutionary concept of structure based drug design. The renin–angiotensin–aldosterone system had been extensively studied in the mid 20th century, and this system presented several opportune targets in the development of novel treatments for hypertension. The first two targets that were attempted were renin and ACE. Captopril was the culmination of efforts by Squibb's laboratories to develop an ACE inhibitor. Ondetti, Cushman, and colleagues built on work that had been done in the 1960s by a team of researchers led by John Vane at the Royal College of Surgeons of England. The first breakthrough was made by Kevin K. F. Ng in 1967, when he found the conversion of angiotensin I to angiotensin II took place in the pulmonary circulation instead of in the plasma. In contrast, Sergio Ferreira found bradykinin disappeared in its passage through the pulmonary circulation. The conversion of angiotensin I to angiotensin II and the inactivation of bradykinin were thought to be mediated by the same enzyme. In 1970, using bradykinin potentiating factor (BPF) provided by Sergio Ferreira, Ng and Vane found the conversion of angiotensin I to angiotensin II was inhibited during its passage through the pulmonary circulation. BPF was later found to be a peptide in the venom of a lancehead viper (Bothrops jararaca), which was a “collected product inhibitor” of the converting enzyme. Captopril was developed from this peptide after it was found via QSAR based modification that the terminal sulfhydryl moiety of the peptide provided a high potency of ACE inhibition. Captopril gained FDA approval on April 6, 1981. The drug became a generic medicine in the U. S. in February 1996, when the market exclusivity held by Bristol Myers Squibb for captopril expired.
Әрекет ету механизмі
Каптоприл ангиотензин I-дің ангиотензин II-ге өтуін тоқтатады және тамыр кеңейткіш простагландиндердің ыдырауын алдын алады, осылайша тамырлардың тарлуын тежеп, жүйелік тамыр кеңеюін күшейтеді.
Captopril blocks the conversion of angiotensin I to angiotensin II and prevents the degradation of vasodilatory prostaglandins, thereby inhibiting vasoconstriction and promoting systemic vasodilation.
Фармакокинетика
АЕФ ингибиторларының көпшілігінен айырмашылығы, каптоприл пропрепарат ретінде берілмейді (лизиноприл ғана басқа). Ауызбен қабылданған каптоприлдің шамамен 70% сіңіріледі. Асқазанда тамақ болуы биожетімділікті төмендетеді. Ол ішінара метаболизмделеді, ішінара өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады. Каптоприлдің фармакокинетикалық профилі де нашарлайды. Ұзақ мерзімі қысқа болғандықтан күніне екі-үш рет доза беру қажет, бұл пациенттердің емге ұстануын қиындатуы мүмкін. Каптоприлдің жартылай ыдырау мерзімі 2–3 сағат, ал әсер ету ұзақтығы 12–24 сағатты құрайды.
Unlike the majority of ACE inhibitors, captopril is not administered as a prodrug (the only other being lisinopril). About 70% of orally administered captopril is absorbed. Bioavailability is reduced by presence of food in stomach. It is partly metabolised and partly excreted unchanged in urine. Captopril also has a relatively poor pharmacokinetic profile. The short half life necessitates dosing two or three times per day, which may reduce patient compliance. Captopril has a short half life of 2–3 hours and a duration of action of 12–24 hours.