Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Антигипертензивный препарат класса ингибиторов АПФ
Antihypertensive drug of the ACE inhibitor class
Каптоприл, продаваемый под торговым названием Капотен и другими, является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения гипертонии и некоторых видов сердечной недостаточности. Каптоприл был первым пероральным ингибитором АПФ, примененным для лечения гипертонии. Он не вызывает усталости, в отличие от бета-блокаторов. В связи с побочным эффектом, заключающимся в развитии гиперкалиемии, как и у большинства ингибиторов АПФ, препарат обычно назначают в сочетании с диуретиком. Каптоприл был запатентован в 1976 году и одобрен для медицинского применения в 1980 году.
Captopril, sold under the brand name Capoten among others, is an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor used for the treatment of hypertension and some types of congestive heart failure. Captopril was the first oral ACE inhibitor found for the treatment of hypertension. It does not cause fatigue as associated with beta blockers. Due to the adverse drug event of causing hyperkalemia, as seen with most ACE Inhibitors, the medication is usually paired with a diuretic. Captopril was patented in 1976 and approved for medical use in 1980.
Структура взаимодействие деятельности
Каптоприл содержит L-пролиновую группу, что повышает его биодоступность при пероральном применении. Тиольная группа в молекуле связана с двумя важными побочными эффектами: образованием гаптена и иммунным ответом. Этот иммунный ответ, также известный как агранулоцитоз, может объяснить нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые при приеме каптоприла, проявляющиеся в виде аллергической реакции, включающей: крапивницу, сильную боль в животе, затрудненное дыхание, отек лица, губ, языка или горла. В отношении взаимодействия с ферментом, тиольная группа молекулы присоединяется к активному центру АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Это блокирует место, к которому обычно связывается молекула ангиотензина I, тем самым ингибируя каскад реакций в системе ренин-ангиотензин.
Captopril has an L proline group which allows for it to be more bioavailable within oral formulations. The thiol moiety within the molecule has been associated with two significance adverse effects: the hapten or immune response. This immune response, also known as agranulocytosis, can explain the adverse drug events which may be seen in captopril with the allergic response, which would be: hives, severe stomach pain, difficulty breathing, swelling of the face, lips, tongue or throat. In terms of interaction with the enzyme, the molecule's thiol moiety will attach to the binding site of the ACE enzyme. This will inhibit the port at which the angiotensin 1 molecule would normally bind, therefore inhibiting the downstream effects within the renin angiotensin system.
Передозировка
Передозировка ингибитором АПФ может быть купирована налоксоном.
ACE inhibitor overdose can be treated with naloxone.
История
В конце 1960-х годов Джон Вэйн из Королевского колледжа хирургов Англии изучал механизмы, посредством которых организм регулирует кровяное давление. К нему присоединился бразилец Серджио Энрике Феррейра, который исследовал яд бразильской гадюки жарарака (Bothrops jararaca) и принес образец этого яда. Команда Вейна обнаружила, что один из пептидов яда селективно ингибирует действие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который, как считалось, участвует в регуляции кровяного давления; змеиный яд снижает кровяное давление. В 1970-х годах было установлено, что АПФ повышает кровяное давление, контролируя выведение воды и солей почками. Каптоприл, аналог пептида, ингибирующего АПФ, впервые был синтезирован в 1975 году тремя исследователями из американской фармацевтической компании E. R. Squibb & Sons Pharmaceuticals (ныне Bristol Myers Squibb): Мигелем Ондетти, Бернардом Рубином и Дэвидом Кушманом. Компания Squibb подала заявку на патентную защиту препарата в США в феврале 1976 года, которая была одобрена в сентябре 1977 года, а каптоприл был одобрен для медицинского применения в 1980 году. В 1980-х годах Вэйн получил Нобелевскую премию и был удостоен рыцарского звания за свои работы, а Феррейра был награжден Национальным орденом научных заслуг Бразилии. Разработка каптоприла стала одним из первых успехов революционной концепции разработки лекарств на основе структуры. Система ренин-ангиотензин-альдостерон была широко изучена в середине XX века, и эта система представляла несколько перспективных мишеней для разработки новых методов лечения гипертонии. Первыми двумя мишенями, которые рассматривались, были ренин и АПФ. Каптоприл стал результатом усилий лабораторий Squibb по созданию ингибитора АПФ. Ондетти, Кушман и их коллеги опирались на работы, проведенные в 1960-х годах группой исследователей под руководством Джона Вейна в Королевском колледже хирургов Англии. Первый прорыв был сделан Кевином К. Ф. Нгом в 1967 году, когда он обнаружил, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II происходит в легочном кровообращении, а не в плазме. В отличие от этого, Серхио Феррейра обнаружил, что брадикинин исчезает при прохождении через легочное кровообращение. Считалось, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивация брадикинина катализируются одним и тем же ферментом. В 1970 году, используя фактор потенцирования брадикинина (ФПБ), предоставленный Серхио Феррейрой, Нг и Вэйн обнаружили, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II ингибируется при его прохождении через легочное кровообращение. Позже было установлено, что ФПБ является пептидом, содержащимся в яде гадюки жарарака (Bothrops jararaca), который был "ингибитором продукта" превращающего фермента. Каптоприл был разработан на основе этого пептида после того, как было обнаружено, что терминальная сульфгидрильная группа пептида обеспечивает высокую эффективность ингибирования АПФ. Каптоприл получил одобрение FDA 6 апреля 1981 года. Препарат стал дженериком в США в феврале 1996 года, когда истек срок действия эксклюзивных прав на рынок, принадлежавших компании Bristol Myers Squibb.
In the late 1960s, John Vane of the Royal College of Surgeons of England was working on mechanisms by which the body regulates blood pressure. He was joined by Sérgio Henrique Ferreira of Brazil, who had been studying the venom of a Brazilian pit viper, the jararaca (Bothrops jararaca), and brought a sample of the viper's venom. Vane's team found that one of the venom's peptides selectively inhibited the action of angiotensin converting enzyme (ACE), which was thought to function in blood pressure regulation; the snake venom functions by severely depressing blood pressure. During the 1970s, ACE was found to elevate blood pressure by controlling the release of water and salts from the kidneys. Captopril, an analog of the snake venom's ACE inhibiting peptide, was first synthesized in 1975 by three researchers at the U. S. drug company E. R. Squibb & Sons Pharmaceuticals (now Bristol Myers Squibb): Miguel Ondetti, Bernard Rubin, and David Cushman. Squibb filed for U. S. patent protection on the drug in February 1976, which was granted in September 1977, and captopril was approved for medical use in 1980. In the 1980s, Vane received the Nobel prize and was knighted for his work and Ferreira received the National Order of Scientific Merit from Brazil. The development of captopril was among the earliest successes of the revolutionary concept of structure based drug design. The renin–angiotensin–aldosterone system had been extensively studied in the mid 20th century, and this system presented several opportune targets in the development of novel treatments for hypertension. The first two targets that were attempted were renin and ACE. Captopril was the culmination of efforts by Squibb's laboratories to develop an ACE inhibitor. Ondetti, Cushman, and colleagues built on work that had been done in the 1960s by a team of researchers led by John Vane at the Royal College of Surgeons of England. The first breakthrough was made by Kevin K. F. Ng in 1967, when he found the conversion of angiotensin I to angiotensin II took place in the pulmonary circulation instead of in the plasma. In contrast, Sergio Ferreira found bradykinin disappeared in its passage through the pulmonary circulation. The conversion of angiotensin I to angiotensin II and the inactivation of bradykinin were thought to be mediated by the same enzyme. In 1970, using bradykinin potentiating factor (BPF) provided by Sergio Ferreira, Ng and Vane found the conversion of angiotensin I to angiotensin II was inhibited during its passage through the pulmonary circulation. BPF was later found to be a peptide in the venom of a lancehead viper (Bothrops jararaca), which was a “collected product inhibitor” of the converting enzyme. Captopril was developed from this peptide after it was found via QSAR based modification that the terminal sulfhydryl moiety of the peptide provided a high potency of ACE inhibition. Captopril gained FDA approval on April 6, 1981. The drug became a generic medicine in the U. S. in February 1996, when the market exclusivity held by Bristol Myers Squibb for captopril expired.
Механизм действия
Каптоприл блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и предотвращает разрушение сосудорасширяющих простагландинов, тем самым подавляя вазоконстрикцию и способствуя системному сосудорасширению.
Captopril blocks the conversion of angiotensin I to angiotensin II and prevents the degradation of vasodilatory prostaglandins, thereby inhibiting vasoconstriction and promoting systemic vasodilation.
Фармакокинетика
В отличие от большинства ингибиторов АПФ, каптоприл не вводится в виде пролекарства (единственным другим препаратом, обладающим этим свойством, является лизиноприл). Около 70% каптоприла, принятого внутрь, абсорбируется. Биодоступность снижается при наличии пищи в желудке. Он частично метаболизируется и частично выводится в неизмененном виде с мочой. Каптоприл также характеризуется относительно неблагоприятным фармакокинетическим профилем. Короткий период полувыведения требует приема препарата два или три раза в день, что может снизить приверженность пациента к лечению. Период полувыведения каптоприла составляет 2–3 часа, а продолжительность действия – 12–24 часа.
Unlike the majority of ACE inhibitors, captopril is not administered as a prodrug (the only other being lisinopril). About 70% of orally administered captopril is absorbed. Bioavailability is reduced by presence of food in stomach. It is partly metabolised and partly excreted unchanged in urine. Captopril also has a relatively poor pharmacokinetic profile. The short half life necessitates dosing two or three times per day, which may reduce patient compliance. Captopril has a short half life of 2–3 hours and a duration of action of 12–24 hours.