Серотонин-норэпинефринге қайта сіңіруді тежеушілер: антидепрессанттар класы

Кіріспе

Антидепрессанттар класы

Серотонин-норадреналинді қайта қабылдау ингибиторлары (СНРИ) – бұл үлкен депрессиялық бұзылысты (ҮДБ), қылықсыздық бұзылыстарын, әлеуметтік фобияны, созылмалы нейропатиялық ауырсынуды, фибромиалгия синдромын (ФМС) және менопауза симптомдарын емдеуге қолданылатын антидепрессанттар класы. Қолданылу аясы зейін тапшылығы және гипербелсенділік синдромын (ЗТГС), обсессивті-компульсивті бұзылысты (ОКБ) емдеу және мигреньді алдын алуды қамтиды. СНРИ – моноаминнің қайта қабылдау ингибиторлары; олар серотонин мен норадреналиннің қайта қабылдауын тежейді. Бұл нейротрансмиттерлер көңіл-күйді реттеуде маңызды рөл атқарады деп саналады. СНРИ селективті серотониннің қайта қабылдау ингибиторларымен (ССРИ) және норадреналиннің қайта қабылдау ингибиторларымен (НРИ) салыстырылады, олар жеке нейротрансмиттерлерге әсер етеді. Адамның серотонин тасымалдаушысы (SERT) және норадреналин тасымалдаушысы (NAT) – серотонин мен норадреналиннің синаптық кеңістіктен пресинаптикалық жүйке ұшына қайта қабылдануына жауапты мембраналық тасымалдау ақуыздары. Серотонин мен норадреналиннің қайта қабылдауын бірдей тежеу, басқа антидепрессанттарға қарағанда артықшылықтар береді, себебі ол симптомдардың кең ауқымын емдеуге мүмкіндік береді. Олар, әсіресе, бір уақытта созылмалы немесе нейропатиялық ауырсыну болғанда тиімді болуы мүмкін. СНРИ, ССРИ және НРИ сияқты екінші буын антидепрессанттар болып табылады. 1980-жылдардың соңында пайда болғаннан бері, екінші буын антидепрессанттары, трициклді антидепрессанттар (ТЦА) және моноамин оксидаза ингибиторлары (МАОИ) сияқты бірінші буын антидепрессанттарын, ҮДБ емдеудегі қалаулы препараттар ретінде ығыстырды, олардың жақсартылған төзімділігі мен қауіпсіздік профиліне байланысты.

Әрекет ету механизмі

Моноаминдер депрессияның патофизиологиясымен байланысты. Симптомдар норэпинефрин және серотонин сияқты нейротрансмиттерлердің концентрациясы жеткіліксіз болғандықтан пайда болуы мүмкін, бұл одан әрі өзгерістерге алып келеді. Депрессияға қарсы дәрілер серотонин, норадреналин және допаминнің берілуіне әсер етеді. Антидепрессанттардың таңдамалылығы депрессия симптомдарына ықпал ететін деп есептелетін нейротрансмиттерлерге негізделген. Серотонин мен норадреналиннің кері сіңірілуін таңдамалы түрде бәсеңдететін препараттар депрессияны тиімді емдейді және ТКА-ға қарағанда жақсы қабылданады. ТКА әртүрлі нейротрансмиттерлердің рецепторларына кең спектрлі әсер етеді, бұл төзімділіктің төмендеуіне және уыттану қаупінің артуына себеп болады.

Трициклдік антидепрессанттар

ТСА-лар екі механизмді әсер ететін алғашқы препараттар болды. Трициклді екіншілік амин антидепрессанттарының әсер ету механизмі толыққанды түсініксіз. ТСА-лар норэпинефриннің кері қабылдау транспортерлері мен серотонинің кері қабылдау транспортерлеріне екі рет тежегіш әсер етеді. Норэпинефрин мен серотониннің концентрациясының артуы осы екі транспортерлік ақуызды тежеу арқылы қамтамасыз етіледі. ТСА-лардың норэпинефриннің кері қабылдау ақуыздарына жақындығы ССРИ-лерге қарағанда әлдеқайда жоғары. Бұл екіншілік амин ТСА метаболиттерінің пайда болуымен байланысты. α2 рецепторлары жасуша ішіндегі циклдік АМФ экспрессиясының төмендеуіне де себеп болады, бұл тегіс бұлшық еттерінің босаңсуына немесе секрецияның азаюына әкеледі. ТСА-лар пресинаптикалық рецепторларға әсер ету арқылы теріс кері байланыс механизмін іске қосады. Нейротрансмиттерлердің босауының төмендеуіне қатысты бір мүмкін түсіндірме – рецепторлардың белсенділігі кезінде нейротрансмиттерлердің босауының тежелуі (соның ішінде кернеуге байланысты Ca2+ арналарының басылуы және G белокпен байланысқан рецепторлар арқылы K+ арналарының белсенділігі). Осы механизмі бар препараттарды қайта-қайта қолдану нейротрансмиттерлердің босауының тежелуіне алып келеді, бірақ ТСА-ларды қайта-қайта қолдану α2 рецепторларының сезімталдығының төмендеуіне әкеледі. Бұл жауаптардың сезімталдығының төмендеуі эндогендік норэпинефринге ұзақ уақыт бойы толуына немесе норэпинефриннің тасымалдану механизмдерінің ұзақ уақыт бойы тоқтауына (аллостериялық әсер арқылы) байланысты болуы мүмкін. Адаптация пресинаптикалық синтез бен норэпинефриннің секрециясын синаптық кеңістіктегі норэпинефриннің қалыпты деңгейіне қайтаруға немесе тіпті одан асыруға мүмкіндік береді. Жалпы алғанда, ТСА-лардың норэпинефриннің кері қабылдауын тежеуі нейронның (α2 ауторецепторлар арқылы) оқуын, метаболизмінің белсенділігін және нейротрансмиттерлердің босауының жылдамдығын төмендетеді. ТСА-лармен салыстырғанда рецепторларға жоғары селективтілік болғандықтан, нашар көтерілу сияқты жағымсыз әсерлерден аулақ болуға болады. Трициклді емес СНРИ-лер фармакокинетикалық ерекшеліктері, активті метаболиттерге метаболизм, CYP изоформаларының тежелуі, препараттардың өзара әрекеттесуінің әсері және трициклді емес СНРИ-лердің жартылай өмір сүру мерзіміне байланысты бірнеше маңызды айырмашылықтарға ие. Арилоксипропанамин құрылымын құрайтын препараттардың норэпинефрин мен серотонин транспортерлеріне селективтілік профилі арилокси сақинасының орналасуына байланысты. Селективті НРИ-лер арилокси сақинасының 2' позициясындағы суицидентке ие, ал ССРИ-лер арилокси сақинасының 4' позициясындағы суицидентке ие. Атомоксетин, низоксетин және ребоксетиннің барлығы 2' позицияда бір суицидентке ие және селективті НРИ-лер болып табылады, ал 4' позицияда бір суицидентке ие қосылыстар (флуоксетин және пароксетин сияқты) ССРИ-лер болып табылады. Дулоксетинде 2' және 3' позицияларында біріктірілген фенил тобы бар, сондықтан ол норэпинефрин мен серотонинді екі рет селективті тежегіш әсер етеді және екі транспортер үшін де ұқсас қуатына ие. Ароматты суициденттің сипаты да серотонин немесе норэпинефрин транспортерлерінің тежегіштері ретінде қосылыстардың белсенділігі мен селективтілігіне маңызды әсер етеді.

TCAs were the first medications that had dual mechanism of action. The mechanism of action of tricyclic secondary amine antidepressants is only partly understood. TCAs have dual inhibition effects on norepinephrine reuptake transporters and serotonin reuptake transporters. Increased norepinephrine and serotonin concentrations are obtained by inhibiting both of these transporter proteins. TCAs have substantially more affinity for norepinephrine reuptake proteins than the SSRIs. This is because of a formation of secondary amine TCA metabolites. α2 receptors also cause decreased intracellular cyclic AMP expression which results in smooth muscle relaxation or decreased secretion. TCAs activate a negative feedback mechanism through their effects on presynaptic receptors. One probable explanation for the effects on decreased neurotransmitter release is that, as the receptors activate, inhibition of neurotransmitter release occurs (including suppression of voltage gated Ca2+ currents and activation of G protein coupled receptor operated K+ currents). Repeated exposure of agents with this type of mechanism leads to inhibition of neurotransmitter release, but repeated administration of TCAs finally leads to decreased responses by α2 receptors. The desensitization of these responses may be due to increased exposure to endogenous norepinephrine or from the prolonged occupation of the norepinephrine transport mechanisms (via an allosteric effect). The adaptation allows the presynaptic synthesis and secretion of norepinephrine to return to, or even exceed, normal levels of norepinephrine in the synaptic clefts. Overall, inhibition of norepinephrine reuptake induced by TCAs leads to decreased rates of neuron firing (mediated through α2 autoreceptors), metabolic activity, and release of neurotransmitters. With increased receptor selectivity compared to TCAs, undesired effects such as poor tolerability are avoided. The non tricyclic SNRIs have several important differences that are based on pharmacokinetics, metabolism to active metabolites, inhibition of CYP isoforms, effect of drug drug interactions, and the half life of the nontricyclic SNRIs. Drugs containing an aryloxypropanamine scaffold have selectivity profile for norepinephrine and serotonin transporters that depends on the substitution pattern of the aryloxy ring. Selective NRIs contain a substituent in 2' position of the aryloxy ring but SSRIs contain a substituent in 4' position of the aryloxy ring. Atomoxetine, nisoxetine and reboxetine all have a substitution group in the 2' position and are selective NRIs while compounds that have a substitution group in the 4' position (like fluoxetine and paroxetine) are SSRIs. Duloxetine contains a phenyl group fused at the 2' and 3' positions, therefore it has dual selective norepinephrine and serotonin reuptake inhibitory effects and has similar potencies for both transporters. The nature of the aromatic substituent also has a significant influence on the activity and selectivity of the compounds as inhibitors of the serotonin or the norepinephrine transporters.

Милнаципран

Милнаципранның құрылымы басқа СНРИ-лерден ерекшеленеді. R6 және R7 алмастыру топтарындағы әртүрлі екіншілік амидтерге жасалған зерттеулер, π электрондары тасымалдаушылар мен лигандтар арасындағы өзара әрекеттесуде маңызды рөл атқаратынын көрсетті. R6 тобындағы фенил тобы норэпинефрин тасымалдаушыларына әсер етеді. R6 және R7 топтарындағы аллильді екі байланысы бар қосымшалар норэпинефрин және серотонин тасымалдаушыларына айқын жақсарған әсер көрсетеді. Милнаципран туындыларының фармакофоры әлі толық анықталған жоқ. Дулоксетинді жасау алдында, арилоксипропанаминнің құрылым-белсенділік байланыстарын зерттеу флуоксетин мен атомоксетинді анықтауға әкелді. Осы мотив ребоксетинде де кездеседі, онда ол морфолин сақина жүйесімен шектелген. Ребоксетиндегі оттегін күкіртпен алмастырып, арилтиометилморфолин алуға қатысты зерттеулер жүргізілді. Арилтиометилморфолиннің кейбір туындылары серотонин мен норадреналиннің кері қабылдануын күшті түрде тежеу қабілетін сақтайды. Арилтиометилморфолин құрылымының әртүрлі энантиомерлерінде серотонин мен норадреналиннің қос кері қабылдануын тежеу жүреді. Серотонин мен норадреналиннің кері қабылдануын тежеу белсенділігіне ие болатын потенциалды препараттар пиперазин, 3-аминопирролидин және бензиламин негіздерінен де алынған.

Депрессия

Бірнеше зерттеулер көрсеткендей, серотонинергиялық және норадренергиялық әрекеті бар антидепрессанттар, серотонинді қайта сіңіруге ғана әсер ететін ССИИ-лерге қарағанда көбінесе тиімдірек болады. Серотонинергиялық-норадренергиялық антидепрессанттар, үлкен депрессиялық бұзылысты (ҮДБ) емдеуде ССИИ-лерге қарағанда шамалы тиімділік артықшылығына ие болуы мүмкін, бірақ оларды қабылдауға сәл қиындықтар туындауы мүмкін. Бұл антидепрессанттар кластары арасындағы тиімділіктің нақты ҮДБ топтарында немесе ҮДБ симптомдарындағы мүмкін айырмашылықтарын анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.

Аналгезиялық

Клиникалық зерттеулер SNRIs-тің ауырсынды басатын қасиеттері болуы мүмкін екенін көрсетті. Орталық жүйке жүйесіндегі ауырсыну стимулдарын қабылдау және беру толыққанды түсіндірілмегенімен, көптеген деректер серотонин мен норадреналиннің ауырсынды реттеудегі рөлін қолдайды. Адамдарда жүргізілген клиникалық зерттеулердің нәтижелері осы антидепрессанттардың орталық және нейропатиялық ауырсыну синдромдарында ауырсынды және функционалдық шектеулерді азайтуға көмектесетінін көрсетті. SNRIs-тің осы қасиеті басқа ауырсыққа қарсы препараттардың дозасын азайтуға және қауіпсіздік, тиімділіктің шектелуі және жақсы көтерілмеу сияқты мәселелерді азайтуға пайдаланылуы мүмкін. Клиникалық зерттеу деректері GAD (жалпылық алаңдаушылық бұзылысы) бар пациенттерде SNRI дулоксетиннің қысқа және ұзақ мерзімді емдеуден кейін GAD-тың ауырсынмен байланысты симптомдарын азайтуда плацебодан айтарлықтай тиімді екенін көрсетті. Дегенмен, зерттеулер көрсеткендей, физикалық ауырсыну белгілері қайталану жағдайында қайта оралады, бұл GAD және бір мезгілде физикалық ауырсыну симптомдары бар пациенттерге үздіксіз ем қажеттілігін көрсетеді.

Қолдану жолы

СНРИ-лар ауыз жолымен, әдетте капсулалар немесе таблеткалар түрінде қолданылады. СНРИ-ді таңертеңгілік тамақпен бірге қабылдау ұсынылады, бұл препараттың деңгейіне әсер етпейді, бірақ кейбір жағымсыз әсерлерді азайтуға көмектеседі. Норэпинефрин денеде белсендіру әсеріне ие, сондықтан кейбір пациенттерде ұйықтар алдында қабылдаса, ұйқысыздық тудыруы мүмкін. СНРИ-лар құлайпаңдық сезімге де шақыруы мүмкін, бірақ бұл көбінесе жеңіл болады және емдеудің алғашқы апталарында өтеді, алайда дәріні тамақпен бірге қабылдау бұл жағдайды жеңілдетуге көмектеседі.

Әрекеттің түрі

СНРИ-нің көбінесе көрсетілетін жағдайы – ірі депрессиялық бұзылу, бұрын синапстық кеңістікте серотонин мен норадреналиннің деңгейінің төмендеуі салдарынан сигнал берудің бұзылуына әкелетіні ойлалған. Алайда, бұл теория жоққа шығарылды. Моноамин гипотезасына сүйене отырып, бұл гипотеза моноамин нейротрансмиттерлерінің төмендеген концентрациясы депрессиялық симптомдарға алып келеді деп болжайды. Осыған байланысты, мынадай қатынастар анықталды: "Норадреналин сергектік пен энергиямен, сондай-ақ, алаңдаушылық, назар және өмірге деген қызығушылықпен байланысты болуы мүмкін; серотониннің [жетіспеуі] алаңдаушылық, обсессия және мәжбүрлеулермен байланысты; ал дофамин назар, мотивация, ләззат және сыйақымен, сондай-ақ өмірге деген қызығушылықпен байланысты". СНРИ серотонин мен норадреналин нейротрансмиттерлерінің кері сіңуін тежеу арқылы әрекет етеді. Бұл серотонин мен норадреналиннің жасушадан тыс концентрациясының артуына және, нәтижесінде, нейротрансмиссияның күшеюіне әкеледі. Көптеген СНРИ, оның ішінде венлафаксин, десвенлафаксин және дулоксетин, норадреналинге қарағанда серотонинді бірнеше есе артық таңдайды, ал милнаципран серотониндік қарағанда норадреналинді үш есе артық таңдайды. Норадреналин деңгейінің жоғарылауы, антидепрессанттың нейропатиялық ауырсынуға қарсы тиімді болуы үшін қажет деп саналады, бұл қасиет ескі трициклдік антидепрессанттармен (ТЦА) ортақ, бірақ ССРИ-мен емес. Жақындағы зерттеулер депрессияның күшейген қабыну реакциясымен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетті, сондықтан СНРИ үшін қосымша механизмдерді табуға тырысылып жатыр. Зерттеулер көрсеткендей, СНРИ және ССРИ серотонин мен норадреналин деңгейіне әсер етулерімен қатар, микроглияға қабынуға қарсы маңызды әсер етеді. Осылайша, бұл препараттардың бұрынғы түсініктерге сәйкес келетін және олармен бірге әрекет ететін қосымша механизмі болуы мүмкін. Бұл тұжырымдар ми жарақаты немесе мидың ісінуі мәселесі бар кез келген басқа аурудан кейін СНРИ-ді потенциалды қабынуға қарсы құрал ретінде қолдануға мүмкіндік береді. Алайда, механизмге қарамастан, бұл препараттардың оларды көрсетілген ауруларды емдеудегі тиімділігі клиникалық және тәжірибеде дәлелденген.

The condition for which SNRIs are mostly indicated, major depressive disorder, was thought to be mainly caused by decreased levels of serotonin and norepinephrine in the synaptic cleft, causing erratic signaling. This theory, however, has been refuted. Based on the monoamine hypothesis of depression, which asserts that decreased concentrations of monoamine neurotransmitters leads to depressive symptoms, the following relations were determined: "Norepinephrine may be related to alertness and energy as well as anxiety, attention, and interest in life; [lack of] serotonin to anxiety, obsessions, and compulsions; and dopamine to attention, motivation, pleasure, and reward, as well as interest in life." SNRIs work by inhibiting the reuptake of the neurotransmitters serotonin and norepinephrine. This results in increased extracellular concentrations of serotonin and norepinephrine and, consequently, an increase in neurotransmission. Most SNRIs including venlafaxine, desvenlafaxine, and duloxetine, are several fold more selective for serotonin over norepinephrine, while milnacipran is three times more selective for norepinephrine than serotonin. Elevation of norepinephrine levels is thought to be necessary for an antidepressant to be effective against neuropathic pain, a property shared with the older tricyclic antidepressants (TCAs), but not with the SSRIs. Recent studies have shown that depression may be linked to increased inflammatory response, thus attempts at finding an additional mechanism for SNRIs have been made. Studies have shown that SNRIs as well as SSRIs have significant anti inflammatory action on microglia in addition to their effect on serotonin and norepinephrine levels. As such, it is possible that an additional mechanism of these drugs that acts in combination with the previously understood mechanism exist. The implication behind these findings suggests use of SNRIs as potential anti inflammatories following brain injury or any other disease where swelling of the brain is an issue. However, regardless of the mechanism, the efficacy of these drugs in treating the diseases for which they have been indicated has been proven, both clinically and in practice.

Фармакодинамика

Көптеген SNRIs негізгі және екіншілік метаболиттермен бірге серотонин, норадреналин және допаминнің шамалы мөлшерін қайта сіңіруді тежеу арқылы әрекет етеді. Мысалы, венлафаксин өзінің негізгі метаболиттері O-дезметилвенлафаксинмен бірге мида серотонин мен норадреналиннің қайта сіңірілуін күшті түрде тежейді. Дәлелдер сондай-ақ дофамин мен норадреналиннің бірлесіп тасымалдану қабілетін көрсетеді, себебі норадреналин дофамин тасымалдағыштары аз болатын фронтальді қабықта дофаминнің қайта сіңірілуіне байланысты дофаминның белсенділігі төмендейді. SNRIs-тің осы әсері серотонин мен норадреналин белсенділігінің артуымен қатар, дофамин нейротрансмиссиясының да артуына алып келеді. Бұған қоса, SNRIs өте таңдамалы болғандықтан, моноамин оксидазасын тежеуге қарағанда, басқа, қажетсіз рецепторларға ешқандай өлшенетін әсер тигізбейді. Фармацевтикалық зерттеулер SNRIs және SSRIs-тің екеуінің де микроглияға айтарлықтай қабынуға қарсы әсер ететінін көрсетті.

Қан кету

Кейбір зерттеулер жоғары асқазан-ішек жолының қан кету қаупі бар екенін көрсетеді, әсіресе венлафаксинмен байланысты, себебі ол тромбоциттердің агрегациясын нашарлатады және тромбоциттердегі серотонин деңгейін төмендетеді. ССИИ-лерге ұқсас, СНРИ-лер варфарин сияқты антикоагулянттармен өзара әрекеттесуі мүмкін. ССИИ-лердің қан кету қаупі СНРИ-лерге қарағанда жоғары екенін көрсететін дәлелдер көбірек.

СНРИ емін бастау

Норадреналин мен серотонинді кері сіңіруді тежеу нәтижесінде норадренергиялық белсенділіктің күрт өзгеруіне байланысты, SNRI қабылдауын жаңа бастаған пациенттерге күтілетін соңғы дозадан төмен доза беріледі, бұл организмнің препараттың әсеріне бейімделуіне көмектеседі. Егер пациент төмен дозада ешқандай қосымша әсерлерді сезінбесе, доза жақсарған симптомдар мен зиянды әсерлердің болмауына дейін кезең-кезеңімен арттырылады.

Препаратты қолдануды тоқтату синдромы

SSRI- сияқты, SNRI-ді күрт тоқтату әдетте "тоқтату синдромына" әкеледі, онда алаңдаушылық және басқа да симптомдар болуы мүмкін. Сондықтан, SNRI-ді тоқтатуды жоспарлаған адамдарға дозаны кәсіби бақылауда біртіндеп азайту ұсынылады. Веналафаксиннің тоқтату синдромы басқа SNRI-лерге қарағанда айқын түрде нашарлауы мүмкін. Осыған байланысты, трамадол веналафаксинмен байланысты болғандықтан, сондай-ақ шарттар қолданылады. Бұл, веналафаксиннің салыстырмалы түрде қысқа жартылай өмірге ие болуымен және тоқтату кезінде тез шығарылуымен байланысты болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда, тоқтату симптомдарын азайту үшін веналафаксин ұзақ әрекет ететін SSRI – флуоксетинге ауыстырылып, содан кейін флуоксетин дозасы азайтылуы мүмкін. SNRI-ді күрт тоқтатудың белгілері мен симптомдарына бас айналуы, алаңдаушылық, ұйқысыздық, жүрек ауруы, тершеу және шаршаңқылық, жалпы әлсіздік сияқты тұмауға ұқсас симптомдар жатуы мүмкін.

Себептер

СНРИ-дың артық дозасы дәрілік препараттардың бірге қолданылуынан немесе препараттың өте көп мөлшерінен туындауы мүмкін. Венлафаксин дулоксетинге немесе ССИҚ-қа қарағанда артық дозада сәл көбірек уытты болады.

Симптомдары

SNRI-нің артық дозасының белгілері, оның бірнеше дәріні бірге қабылдауынан немесе препараттың өзінен болса да, қабылданған дәрінің мөлшеріне және адамның SNRI-ға сезімталдығына байланысты әртүрлі қарқынмен және жиілікпен көрінеді. Мүмкін болатын белгілерге мыналар жатады: Пациенттердің тыныс жолдары тексеріліп, олардың жеткілікті мөлшерде оттегі алуын қамтамасыз ету үшін олардың жағдайы үнемі бақыланады. Тағы бір мүмкіндік – артық нейротрансмиттерді сіңіру үшін асқазан-ішек жолында белсендірілген көмірді пайдалану. Кейбір зерттеулерде SNRI-лердің антидепрессанттық тиімділігі SSRI-лерге қарағанда сәл жоғары болған (жауап беру көрсеткіші 63,6%-ға қарсы 59,3%).

Жүктілік

Жүктілік кезінде ешқандай антидепрессанттар FDA бекітілмеген. Жүктілік кезінде антидепрессанттарды қолдану нәрестенің миының және мінез-құлқының қалыпты дамуына әсер ететін аномалияларға алып келуі мүмкін. Дегенмен, ересектердегі ауыр депрессияны емдеуде, әсіресе венлафаксин қолданғанда, балалар мен жасөспірімдерде суицидтік ойлардың күшею қаупі бар.

Қарттар медицинасы

Көптеген антидепрессанттар, соның ішінде СНРИ, қарт жастағы адамдар үшін қауіпсіз және тиімді. Шешімдер көбінесе бірмезгілде болатын ауруларға, дәрі-дәрмектердің өзара әрекеттесуіне және пациенттің қабылдануына байланысты қабылданады. Дене құрамы мен метаболизмдегі айырмашылықтарға байланысты бастапқы доза әдетте жас ересектерге ұсынылатын дозаның жартысына тең болады.

Зерттеу

Антидепрессанттардың ауырсынуды басу тиімділігін зерттеген жүйелі шолу 42 салыстырудың тек 11-і ғана тиімділік дәлелдерін көрсетті. Осы 11 салыстырудың 7-сі SNRI дәрілік тобына жатады.