Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)

Введение

Класс антидепрессантов

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) – это класс антидепрессантов, используемых для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), тревожных расстройств, социальной фобии, хронической невропатической боли, синдрома фибромиалгии (СФМ) и симптомов менопаузы. Вне зарегистрированных показаний применяются для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и профилактики мигрени. ИОЗСН являются ингибиторами обратного захвата моноаминов; в частности, они ингибируют обратный захват серотонина и норэпинефрина. Считается, что эти нейротрансмиттеры играют важную роль в регуляции настроения. ИОЗСН можно противопоставить селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторам обратного захвата норэпинефрина (ИОЗН), которые воздействуют на отдельные нейротрансмиттеры. Транспортеры серотонина человека (SERT) и норадреналина (NAT) – это мембранные транспортные белки, ответственные за обратный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели обратно в пресинаптический нервный терминал. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина может давать преимущества перед другими антидепрессантами, позволяя лечить более широкий спектр симптомов. Они могут быть особенно полезны при сопутствующей хронической или невропатической боли. ИОЗСН, наряду с СИОЗС и ИОЗН, относятся к антидепрессантам второго поколения. С момента их появления в конце 1980-х годов антидепрессанты второго поколения в значительной степени заменили антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (ТСА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), в качестве препаратов выбора для лечения БДР благодаря улучшенной переносимости и профилю безопасности.

Механизм действия

Моноамины связаны с патофизиологией депрессии. Симптомы могут возникать из-за недостаточной концентрации нейромедиаторов, таких как норадреналин и серотонин, что приводит к каскаду последующих изменений. Лекарственные препараты для лечения депрессии влияют на передачу серотонина, норадреналина и дофамина. Селективность антидепрессантов определяется нейромедиаторами, которые предположительно влияют на симптомы депрессии. Препараты, избирательно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, эффективно лечат депрессию и обычно лучше переносятся, чем ТЦА. Трициклические антидепрессанты оказывают широкое воздействие на различные рецепторы нейромедиаторов, что приводит к плохой переносимости и повышенному риску токсичности.

Трициклические антидепрессанты

ТЦА были первыми препаратами, обладавшими двойным механизмом действия. Механизм действия трициклических вторичных аминовых антидепрессантов изучен лишь частично. ТЦА оказывают двойное ингибирующее действие на транспортеры обратного захвата норэпинефрина и серотонина. Повышение концентраций норэпинефрина и серотонина достигается за счет ингибирования обоих этих белков-транспортеров. ТЦА обладают значительно более высоким сродством к белкам обратного захвата норэпинефрина, чем СИОЗС. Это связано с образованием вторичных аминометаболитов ТЦА. α2-рецепторы также вызывают снижение внутриклеточной экспрессии циклического АМФ, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры или снижению секреции. ТЦА активируют механизм отрицательной обратной связи посредством своего воздействия на пресинаптические рецепторы. Одно из вероятных объяснений эффектов, связанных со снижением высвобождения нейротрансмиттеров, заключается в том, что при активации рецепторов происходит ингибирование высвобождения нейротрансмиттеров (включая подавление вольтаж-зависимых токов Ca2+ и активацию K+-токов, управляемых G-белок-связанными рецепторами). Повторное воздействие агентов с таким механизмом приводит к ингибированию высвобождения нейротрансмиттеров, но повторное применение ТЦА в конечном итоге приводит к снижению чувствительности α2-рецепторов. Десенсибилизация этих реакций может быть обусловлена повышенным воздействием эндогенного норэпинефрина или длительной оккупацией механизмов транспорта норэпинефрина (через аллостерический эффект). Адаптация позволяет пресинаптическому синтезу и секреции норэпинефрина вернуться к нормальному уровню, или даже превысить его, в синаптической щели. В целом, ингибирование обратного захвата норэпинефрина, индуцированное ТЦА, приводит к снижению частоты возбуждения нейронов (посредством α2-ауторецепторов), метаболической активности и высвобождения нейротрансмиттеров. Благодаря повышенной селективности по отношению к рецепторам, по сравнению с ТЦА, удается избежать нежелательных эффектов, таких как плохая переносимость. Не трициклические НПНИ имеют несколько важных отличий, основанных на фармакокинетике, метаболизме в активные метаболиты, ингибировании изоформ CYP, влиянии лекарственных взаимодействий и периоде полувыведения нетрициклических НПНИ. Препараты, содержащие арилоксипропанаминовый каркас, обладают профилем селективности для транспортеров норэпинефрина и серотонина, который зависит от характера замещения арилоксильного кольца. Селективные НПИ содержат заместитель во 2-м положении арилоксильного кольца, а СИОЗС – в 4-м положении. Атомоксетин, низоксетин и ребоксетин содержат группу замещения во 2-й позиции и являются селективными НПИ, в то время как соединения, имеющие группу замещения в 4-й позиции (например, флуоксетин и пароксетин), являются СИОЗС. Дулоксетин содержит фенильную группу, конденсированную в 2-м и 3-м положениях, поэтому он обладает двойным селективным ингибирующим действием на обратный захват норэпинефрина и серотонина и имеет сопоставимую активность в отношении обоих транспортеров. Характер ароматического заместителя также оказывает значительное влияние на активность и селективность соединений в качестве ингибиторов транспортеров серотонина или норэпинефрина.

TCAs were the first medications that had dual mechanism of action. The mechanism of action of tricyclic secondary amine antidepressants is only partly understood. TCAs have dual inhibition effects on norepinephrine reuptake transporters and serotonin reuptake transporters. Increased norepinephrine and serotonin concentrations are obtained by inhibiting both of these transporter proteins. TCAs have substantially more affinity for norepinephrine reuptake proteins than the SSRIs. This is because of a formation of secondary amine TCA metabolites. α2 receptors also cause decreased intracellular cyclic AMP expression which results in smooth muscle relaxation or decreased secretion. TCAs activate a negative feedback mechanism through their effects on presynaptic receptors. One probable explanation for the effects on decreased neurotransmitter release is that, as the receptors activate, inhibition of neurotransmitter release occurs (including suppression of voltage gated Ca2+ currents and activation of G protein coupled receptor operated K+ currents). Repeated exposure of agents with this type of mechanism leads to inhibition of neurotransmitter release, but repeated administration of TCAs finally leads to decreased responses by α2 receptors. The desensitization of these responses may be due to increased exposure to endogenous norepinephrine or from the prolonged occupation of the norepinephrine transport mechanisms (via an allosteric effect). The adaptation allows the presynaptic synthesis and secretion of norepinephrine to return to, or even exceed, normal levels of norepinephrine in the synaptic clefts. Overall, inhibition of norepinephrine reuptake induced by TCAs leads to decreased rates of neuron firing (mediated through α2 autoreceptors), metabolic activity, and release of neurotransmitters. With increased receptor selectivity compared to TCAs, undesired effects such as poor tolerability are avoided. The non tricyclic SNRIs have several important differences that are based on pharmacokinetics, metabolism to active metabolites, inhibition of CYP isoforms, effect of drug drug interactions, and the half life of the nontricyclic SNRIs. Drugs containing an aryloxypropanamine scaffold have selectivity profile for norepinephrine and serotonin transporters that depends on the substitution pattern of the aryloxy ring. Selective NRIs contain a substituent in 2' position of the aryloxy ring but SSRIs contain a substituent in 4' position of the aryloxy ring. Atomoxetine, nisoxetine and reboxetine all have a substitution group in the 2' position and are selective NRIs while compounds that have a substitution group in the 4' position (like fluoxetine and paroxetine) are SSRIs. Duloxetine contains a phenyl group fused at the 2' and 3' positions, therefore it has dual selective norepinephrine and serotonin reuptake inhibitory effects and has similar potencies for both transporters. The nature of the aromatic substituent also has a significant influence on the activity and selectivity of the compounds as inhibitors of the serotonin or the norepinephrine transporters.

Милнаципран

Милнаципран структурно отличается от других ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Исследования различных вторичных амидов в группах замещения R6 и R7 показали, что π-электроны играют важную роль во взаимодействии между транспортерами и лигандами. Фенильная группа в заместителе R6 оказывает влияние на транспортеры норадреналина. Группы замещения R6 и R7, содержащие аллильную двойную связь, показали значительное усиление эффекта как на транспортеры норадреналина, так и на транспортеры серотонина. Фармакофор производных милнаципрана до сих пор остается в значительной степени неясным. До разработки дулоксетина изучение соотношения структуры и активности арилоксипропанаминов привело к идентификации флуоксетина и атомоксетина. Тот же мотив можно обнаружить в ребоксетине, где он заключен в систему морфолиновых колец. В некоторых исследованиях кислород в ребоксетине заменяли серой, получая арилтиометилморфолин. Некоторые производные арилтиометилморфолина сохраняют высокую степень ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина проявляется в разных энантиомерах для арилтиометилморфолинового каркаса. Возможные лекарственные кандидаты с двойной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и норадреналина также были получены на основе пиперазина, 3-аминопирролидина и бензиламиновых шаблонов.

Депрессия

Несколько исследований показали, что антидепрессанты, сочетающие серотонергическую и норадренергическую активность, как правило, более эффективны, чем СИОЗС, воздействующие только на обратный захват серотонина. Серотонергические и норадренергические антидепрессанты могут демонстрировать умеренное преимущество в эффективности по сравнению с СИОЗС при лечении большого депрессивного расстройства (МДР), однако они могут переноситься несколько хуже. Требуются дальнейшие исследования для оценки возможных различий в эффективности в отношении конкретных подгрупп пациентов с МДР или отдельных симптомов МДР между этими классами антидепрессантов.

Аналгетики

Данные клинических испытаний показали, что СНРИ могут обладать обезболивающим эффектом. Хотя механизмы восприятия и передачи болевых стимулов в центральной нервной системе изучены не до конца, значительное количество данных подтверждает роль серотонина и норадреналина в модуляции боли. Результаты клинических исследований на людях продемонстрировали, что эти антидепрессанты могут способствовать уменьшению боли и функциональных нарушений при центральной и невропатической боли. Это свойство СНРИ может быть использовано для снижения доз других обезболивающих средств и уменьшения частоты возникновения проблем, связанных с безопасностью, ограниченной эффективностью и переносимостью. Клинические данные показали, что у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) СНРИ дулоксетин значительно эффективнее плацебо в снижении болевых симптомов, связанных с ГТР, как при краткосрочном, так и при длительном лечении. Однако полученные данные свидетельствуют о том, что подобные симптомы физической боли могут возобновляться при рецидивах, что указывает на необходимость продолжения лечения у пациентов с ГТР и сопутствующими болезненными физическими симптомами.

Путь введения

СНРИ принимают внутрь, как правило, в форме капсул или таблеток. Рекомендуется принимать СНРИ утром во время завтрака, что не влияет на уровень препарата в организме, но может помочь уменьшить некоторые побочные эффекты. Норадреналин оказывает активирующее действие на организм, поэтому его прием перед сном может вызывать бессонницу у некоторых пациентов. СНРИ также могут вызывать тошноту, которая обычно слабо выражена и проходит в течение нескольких недель лечения, однако прием препарата вместе с пищей может помочь ее облегчить.

Способ действия

Состояние, при котором в основном показаны СИОЗСН, – большое депрессивное расстройство – ранее считалось главным образом вызванным снижением уровня серотонина и норадреналина в синаптической щели, что приводило к нарушению передачи сигналов. Однако эта теория была опровергнута. Основываясь на моноаминовой гипотезе депрессии, утверждающей, что снижение концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров приводит к депрессивным симптомам, были установлены следующие взаимосвязи: «Норадреналин может быть связан с бодростью и энергией, а также с тревогой, вниманием и интересом к жизни; серотонин – с тревогой, навязчивыми состояниями и компульсиями; а дофамин – с вниманием, мотивацией, удовольствием и вознаграждением, а также с интересом к жизни». СИОЗСН действуют, ингибируя обратный захват нейротрансмиттеров серотонина и норадреналина. Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций серотонина и норадреналина и, как следствие, к усилению нейротрансмиссии. Большинство СИОЗСН, включая венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин, в несколько раз более селективны в отношении серотонина, чем норадреналина, в то время как милнаципран в три раза более селективен в отношении норадреналина, чем серотонина. Считается, что повышение уровня норадреналина необходимо для эффективности антидепрессанта при нейропатической боли – свойство, которое разделяют более старые трициклические антидепрессанты (ТЦА), но не СИОЗС. Недавние исследования показали, что депрессия может быть связана с повышенной воспалительной реакцией, поэтому предпринимались попытки найти дополнительный механизм действия СИОЗСН. Исследования показали, что СИОЗСН, как и СИОЗС, оказывают значительное противовоспалительное действие на микроглию, в дополнение к их влиянию на уровни серотонина и норадреналина. Таким образом, возможно, что у этих препаратов существует дополнительный механизм действия, который сочетается с ранее известным механизмом. Эти данные позволяют предположить, что СИОЗСН могут быть использованы в качестве потенциальных противовоспалительных средств после травмы головного мозга или любого другого заболевания, при котором наблюдается отек мозга. Однако, независимо от механизма, эффективность этих препаратов в лечении заболеваний, для которых они показаны, доказана как клинически, так и на практике.

The condition for which SNRIs are mostly indicated, major depressive disorder, was thought to be mainly caused by decreased levels of serotonin and norepinephrine in the synaptic cleft, causing erratic signaling. This theory, however, has been refuted. Based on the monoamine hypothesis of depression, which asserts that decreased concentrations of monoamine neurotransmitters leads to depressive symptoms, the following relations were determined: "Norepinephrine may be related to alertness and energy as well as anxiety, attention, and interest in life; [lack of] serotonin to anxiety, obsessions, and compulsions; and dopamine to attention, motivation, pleasure, and reward, as well as interest in life." SNRIs work by inhibiting the reuptake of the neurotransmitters serotonin and norepinephrine. This results in increased extracellular concentrations of serotonin and norepinephrine and, consequently, an increase in neurotransmission. Most SNRIs including venlafaxine, desvenlafaxine, and duloxetine, are several fold more selective for serotonin over norepinephrine, while milnacipran is three times more selective for norepinephrine than serotonin. Elevation of norepinephrine levels is thought to be necessary for an antidepressant to be effective against neuropathic pain, a property shared with the older tricyclic antidepressants (TCAs), but not with the SSRIs. Recent studies have shown that depression may be linked to increased inflammatory response, thus attempts at finding an additional mechanism for SNRIs have been made. Studies have shown that SNRIs as well as SSRIs have significant anti inflammatory action on microglia in addition to their effect on serotonin and norepinephrine levels. As such, it is possible that an additional mechanism of these drugs that acts in combination with the previously understood mechanism exist. The implication behind these findings suggests use of SNRIs as potential anti inflammatories following brain injury or any other disease where swelling of the brain is an issue. However, regardless of the mechanism, the efficacy of these drugs in treating the diseases for which they have been indicated has been proven, both clinically and in practice.

Фармакодинамика

Большинство СИОЗСН функционируют совместно с первичными и вторичными метаболитами для ингибирования обратного захвата серотонина, норадреналина и незначительного количества дофамина. Например, венлафаксин действует совместно со своим основным метаболитом O-десметилвенлафаксином, чтобы сильно ингибировать обратный захват серотонина и норадреналина в мозге. Имеющиеся данные также указывают на то, что дофамин и норадреналин действуют посредством ко-транспорта, что обусловлено инактивацией дофамина посредством обратного захвата норадреналина во фронтальной коре, области мозга, в которой в значительной степени отсутствуют транспортеры дофамина. Этот эффект СИОЗСН приводит к увеличению дофаминергической нейротрансмиссии, в дополнение к увеличению активности серотонина и норадреналина. Более того, поскольку СИОЗСН обладают высокой селективностью, они не оказывают измеримого воздействия на другие, нецелевые рецепторы, в отличие от ингибирования моноаминоксидазы. Фармакологические исследования показали, что применение как СИОЗСН, так и СИОЗС может также оказывать значительное противовоспалительное действие на микроглию.

Кровотечение

Некоторые исследования указывают на риск кровотечений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме венлафаксина, из-за нарушения агрегации тромбоцитов и снижения уровня серотонина в тромбоцитах. Подобно СИОЗС, СНРИ могут взаимодействовать с антикоагулянтами, такими как варфарин. Имеются более веские доказательства того, что риск кровотечений при приеме СИОЗС выше, чем при приеме СНРИ.

Начало приема СНРИ

Из-за резких изменений норадренергической активности, вызванных ингибированием обратного захвата норадреналина и серотонина, пациентам, начинающим терапию СНРИ, обычно назначают более низкие дозы, чем предполагаемая конечная, чтобы дать организму время адаптироваться к действию препарата. По мере продолжения приема низких доз без каких-либо побочных эффектов доза постепенно увеличивается до тех пор, пока пациент не почувствует улучшения симптомов без возникновения нежелательных побочных эффектов.

Синдром отмены

Как и при СИОЗС, резкое прекращение приема СНРИ обычно приводит к синдрому отмены, или "синдрому прекращения", который может включать тревожные состояния и другие симптомы. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты, желающие прекратить прием СНРИ, постепенно снижали дозу под наблюдением врача. Сообщалось, что синдром отмены при прекращении приема венлафаксина выражен значительно сильнее, чем при других СНРИ. Поскольку трамадол структурно связан с венлафаксином, к нему применимы те же условия. Это, вероятно, связано с относительно коротким периодом полувыведения венлафаксина и, следовательно, с его быстрым выведением из организма после прекращения приема. В некоторых случаях может быть рекомендовано переключение с венлафаксина на флуоксетин, СИОЗС пролонгированного действия, с последующим постепенным снижением дозы флуоксетина для уменьшения симптомов отмены. Признаки и симптомы отмены после резкого прекращения приема СНРИ включают головокружение, тревогу, бессонницу, тошноту, повышенное потоотделение и симптомы, напоминающие грипп, такие как вялость и недомогание.

Причины

Передозировка СИОЗСН может быть вызвана как сочетанием препаратов, так и превышением терапевтической дозы самого препарата. Венлафаксин при передозировке проявляет несколько большую токсичность, чем дулоксетин или СИОЗС.

Симптомы

Симптомы передозировки СНРИ, будь то смешанное лекарственное взаимодействие или прием препарата самостоятельно, варьируются по интенсивности и частоте возникновения в зависимости от дозы и индивидуальной чувствительности к лечению СНРИ. Возможные симптомы могут включать в себя: за пациентами часто следят, контролируя жизненно важные показатели и обеспечивая проходимость дыхательных путей, чтобы убедиться в достаточном уровне кислорода. Другой вариант – применение активированного угля в желудочно-кишечном тракте для абсорбции избытка нейротрансмиттера. В некоторых исследованиях СНРИ показали незначительно более высокую антидепрессивную эффективность по сравнению с ССЗИ (коэффициент ответа 63,6% против 59,3%).

Беременность

Антидепрессанты не одобрены FDA для применения во время беременности. Использование антидепрессантов в период беременности может привести к порокам развития плода, влияющим на функциональное развитие мозга и поведение. Однако существует риск повышения суицидальных наклонностей у детей и подростков при лечении большого депрессивного расстройства, особенно при приеме венлафаксина.

Гериатрия

Большинство антидепрессантов, включая СИОЗСН, безопасны и эффективны у пожилых пациентов. Решения о назначении часто принимаются с учетом сопутствующих заболеваний, лекарственных взаимодействий и индивидуальной переносимости. В связи с различиями в составе тела и метаболизме, начальные дозы обычно составляют половину рекомендуемой дозы для молодых взрослых.

Исследования

В систематическом обзоре, оценивавшем эффективность антидепрессантов в облегчении боли, было установлено, что лишь в 11 из 42 сравнений обнаружены доказательства эффективности. Семь из этих одиннадцати сравнений относились к классу СНРИ.