Кіріспе
Түйіндік тінді зақымдайтын генетикалық ауру бар.
МФС-тің белгілі бір емделу жолы жоқ. Ауруға шалдыққан адамдарға қарқынды жаттығулардан сақтану ұсынылады. Бұл аурудың таралу деңгейі әлемнің әртүрлі аймақтарында шамамен бірдей.
Белгілері мен симптомдары
Марфан синдромымен байланысты 30-дан астам белгі мен көрініс әртүрлі дәрежеде байқалады. Олардың ең айқын түрлері сүйек-шеміршек, жүрек-қан тамыр және көз жүйелеріне әсер етеді, бірақ организмдегі барлық талшықты дәнекер тіндері зардап шегуі мүмкін.
Скелет жүйесі
Көбінесе көрінетін белгілер қаңқа жүйесімен байланысты. Марфан синдромы бар көптеген адамдар орташа бойдан ұзын болады, ал кейбіреулерінің пропорциясыз ұзын, жіңішке дене мүшелері, жұқа, әлсіз білегі, ұзын саусақтары мен балтақтары болады. Штайнберг белгісі, сондай-ақ бас бармақ белгісі деп те аталады, – қолда Марфан ауруын анықтауға қолданылатын клиникалық тексерулердің бірі. Бұл клиникалық тест, онда қолды қысқанда бас бармақтың ұшы алақаннан шығып тұрады. Марфан синдромымен ауыратын адамдардың бойы мен дене мүшелерінің пропорциясына әсер ететіннен басқа, омыртқаның бұрыс қисықтығы (сколиоз), кеуде қуысының гиперлордозы, кеуде сүйегінің ішке қарай батып кетуі (pectus excavatum) немесе сыртқа қарай иықтап шығуы (pectus carinatum), буындардың жоғары икемділігі, тістері тығыз орналасқан, жоғары көтерілген таңдай және тіс қанағаттанбауы, жалпақ табан, балға тәрізді саусақтар, иілген иықтар және теріде түсініксіз созылу белгілері болуы мүмкін. Бұл сонымен қатар буындарда, сүйектерде және бұлшық еттерде ауырсынуға да себеп болуы мүмкін. Марфан синдромы бар кейбір адамдарда жоғары таңдай мен кішкентай жақтардың салдарынан сөйлеу бұзылыстары пайда болады. Ерте остеоартрит дамуы мүмкін. Басқа белгілерге жамбас буынының шектеулі қозғалмалылығы жатады, бұл жамбас басының тым терең жамбас ойығына енуіне байланысты. Көрерлік қабілетінің нашарлауы да болуы мүмкін, әсіресе линзаның орны ауысқан жағдайда. Линзаның жартылай шығуы (сублюксациясы) Марфан синдромы бар адамдардың шамамен 60% - ында көзді қарауға арналған жарық шамды микроскопты (slit lamp biomicroscope) қолдану арқылы анықталады. Көзге әсер ететін басқа белгілер мен симптомдарға көз шар құрегінің бойымен ұзындығының артуы, миопия, мүйіз қабығының жазықтығы, көздің бұрыс қарауы (страбизм), экзотропия және эзотропия жатады. Негізгі дәнекер тінінің бұзылыстары МФС-ке себеп болғандықтан, митральды клапан протезінің тігісі ажырауы (dehiscence) жиі кездеседі. Зақымдалған жүрек клапандарын ауыстырудың орнына, оларды жөндеуге барынша күш жұмсау керек.
Өкпелер
Марфан синдромы бар адамдар әртүрлі өкпеге қатысты проблемаларға шалдығуы мүмкін. Бір зерттеуде зерттелген пациенттердің тек 37%-ының (орташа жасы 32±14 жас; ер адамдар 45%) өкпе функциясы қалыпты екендігі анықталды. Жұмыр өкпе (спонтанды пневмоторакс) жиі кездеседі. Жұмыр өкпеде ауа өкпеден шығып, көкірек қуысы мен өкпе арасындағы плевралық кеңістікті толтырады. Өкпе ішінара қысылып немесе құлайды. Бұл ауырсынуға, тыныс алудың қиындауына, цианозға және емделмесе, өлімге алып келуі мүмкін. МФС-тің басқа да өкпелік белгілеріне ұйқыдағы дем тоқтауы (апноэ) және идиопатиялық обструктивті өкпе ауруы жатады. Өкпедегі патологиялық өзгерістер сипатталған, мысалы, кисталық өзгерістер, эмфизема, пневмония, бронхоэктазия, көпіршіктер, апикальды фиброз және орталық бөлігі гипоплазиясы сияқты туа біткен ақаулар.
Жүйке жүйесі
Дуральді эктазия – омыртқа миын қоршап тұрған дуральді қаптың дәнекер тінінің әлсіреуі, осының салдарынан өмір сүру сапасы төмендеуі мүмкін. Бұл жағдай ұзақ уақыт бойы ешқандай көзге көрінетін белгілерсіз жүруі мүмкін. Пайда болатын белгілер: белдің төменгі бөлігіндегі, аяқтардағы, ішкі органдардағы ауыру, төменгі аяқтардың басқа да неврологиялық бұзылыстары немесе бас ауруы – бұл белгілер көбінесе жатып қалғанда басылады. Дегенмен, ерте сатыларда дуральді эктазия рентген суретінде көрінбей қалуы мүмкін. Егер белгілер нашарласа, төменгі омыртқаның МРТ-сін жасау қажет болуы мүмкін. Осы сатыға жеткен дуральді эктазия МРТ-да бел омыртқаларының кеңейген, тозып кеткен қалтасы түрінде көрінеді. Мальформациялық гипермобильді синдромға (МГС) байланысты омыртқаның басқа да проблемаларына дегенеративті дискі ауруы, омыртқа цисталары және автономды нерв жүйесінің жұмысындағы бұзылыстар жатады.
Генетика
Кез келген жағдайды бастан өткерген ата-ананың әр баласына генетикалық ақауды беріп қою қаупі 50% құрайды, себебі бұл аутосомалық доминантты сипатқа ие. Ма́рфан синдромымен (МС) ауыратын адамдардың көпшілігінде отбасында осы синдромға шалдыққан басқа да туысқандары болады. Шамамен 75% жағдайлар мұрагерлікпен байланысты. Бұл синдром әртүрлі экспрессивтілікпен сипатталады; толық пе́нетранстық анық расталган.
Патогенез
Марфан синдромы 15-хромосомадағы FBN1 генінің мутацияларынан туындайды, бұл ген клеткадан тыс матрицаның гликопротеин компоненті – фибриллин 1-ді кодтайды. Фибриллин 1 клеткадан тыс матрицаның дұрыс қалыптасуы үшін, соның ішінде оның биогенезі мен эластикалық талшықтардың күтімін қамтамасыз ету үшін маңызды. Клеткадан тыс матрица – жалғастыру тінінің құрылымдық тұтастығы үшін ғана емес, сонымен қатар өсу факторларының қоймасы ретінде де маңызды. Эластикалық талшықтар денеде кеңінен таралған, бірақ олар әсіресе аортада, байланыс тіндерінде және көздің цилиарлық зоналарында көптеп кездеседі; осылайша, осы аймақтар ең көп зардап шегетін жерлердің қатарына жатады. MFS-ты тудыратын адам геніне ұқсас мутацияны алып жүрген мутант фибриллин 1 генінің бір данасы бар трансгенді егеуқұйрық жасалды. Бұл егеуқұйрық штаммы адам ауруының көптеген белгілерін қайталайды және аурудың патогенезін түсінуге көмектесуі мүмкін. Фибриллин 1-дің қалыпты деңгейін төмендету егеуқұйрықтарда Марфанға ұқсас ауруға алып келеді. Трансформациялық өсу факторы бета (TGF β) МФС-та маңызды рөл атқарады. Фибриллин 1 TGF β-ның латентті түрімен тікелей байланысады, оны оқшаулап, биологиялық активтілігін жүзеге асыруға мүмкіндік бермейді. Ең қарапайым модельде фибриллин 1 деңгейінің төмендеуі TGF β деңгейінің жеткіліксіз оқшаулану салдарынан жоғарылауына мүмкіндік береді. TGF β деңгейінің жоғарылауы аурумен байланысты нақты патологияға қалай әкелетіні дәлелденбесе де, эластикалық талшықтар мен клеткадан тыс матрицаның басқа да компоненттерін баяу ыдырататын протеазаларды бөліп шығаратын қабыну реакциясы пайда болатыны белгілі. TGF β жолының маңыздылығы 3-хромосомадағы TGFβR2 генін қамтитын ұқсас Лойс-Диц синдромын анықтау арқылы расталды, бұл TGF β рецепторлық ақуызы. Марфан синдромы және Лойс-Диц синдромы екі патологияның арасындағы айқын клиникалық үндестікке байланысты жиі шатастырылады.
Марфаноидты прогероидты липодистрофия синдромы
Марфаноидты-прогероидты-липодистрофия синдромы (МПЛ), сондай-ақ Марфан липодистрофия синдромы (МФЛС) деп те аталады, бұл МФС-тің бір түрі, онда Марфан симптомдарымен қатар, жаңа туған нәрестелердің прогероидты синдромымен (Вiedemann-Rautenstrauch синдромы деп те аталады) байланысты белгілер де кездеседі, оның ішінде ақ майлы тіндердің деңгейі төмендеген. 2010 жылдан бері, МПЛ-дің FBN1 генінің 3' ұшына жақын болатын мутациялар салдарынан туындайтынына қатысты деректер жинақталуда. Осы синдроммен ауыратын адамдарда аспрозин дефициті бар екені анықталды, ол глюкорегуляторлы ақуыз гормоны болып табылады және профибриллиннің С-терминалды жарылу өнімінен тұрады. Бұл адамдардағы аспрозин деңгейі гетерозиготалық генотипке сәйкес күткеннен төмен болды, бұл доминантты теріс әсерге сәйкес келеді.
Менеджмент
Марфан синдромын емдеудің жолы жоқ, бірақ соңғы онжылдықтарда өмір сүру ұзақтығы едәуір артты және қазір ол орташа адамның өмір сүру ұзақтығымен шамалас. Жүрек қақпақшалары мен аортаның денсаулығын қадағалау үшін жүйелі тексерулер ұсынылады. Марфан синдромын емдеу әрбір мәселені туындаған кезде шешу арқылы жүзеге асырылады, әсіресе, аортаның кеңеюін тежеу үшін тіпті кішкентай балаларға да профилактикалық дәрілер беру қажет. Осы емдеу стратегиясының мақсаты – жүрек аритмияларын жою, жүрек соғу жиілігін төмендету және артериалдық қысымды реттеу арқылы аортаның кеңеюін баяулату және жүрек қақпақтарының зақымдануын болдырмау.
Дәрі-дәрмектер
Емдеуге көбінесе бета-блокаторлар, мысалы пропранолол қолданылады, ал егер оларға төзе алсаңыз, кальций арналарының блокаторлары немесе АЭФ ингибиторлары тағайындалады. Аортаның жедел диссекциясы немесе жарылуы жағдайында хирургиялық араласу айтарлықтай қиындықтар тудырады. Аорта түбірінің диаметрі белгілі бір деңгейге жеткен кезде аорта клапанының/трансплантацияның жоспарлы хирургиясы қарастырылады, бірақ әрбір жағдай білікті кардиологпен жеке бағалануы керек. Жаңа клапанды сақтайтын хирургиялық техникалар жиі қолданылуда. Марфан синдромымен ауыратын адамдардың өмір сүру ұзақтығы артып келе жатқандықтан, басқа тамырларды жөндеу де көбейіп келеді, мысалы, төменгі кеуде аортасының аневризмасын және аортадан басқа тамырлардың аневризмасын жөндеу. Марфан синдромының сүйек және көз белгілері де өте ауыр болуы мүмкін, бірақ олар өмірге қауіпті емес. Бұл симптомдар әдетте аурудың сипатына сәйкес емделеді, мысалы, ауырсынуды басатын дәрілер немесе бұлшықеттерді босаңсытатын препараттар қолданылады. Марфан синдромының салдарынан омыртқаның симптомсыз аномалиялары пайда болуы мүмкін болғандықтан, Марфан синдромы бар адамға жасалатын кез келген омыртқа хирургиясы, хирургиялық көрсетімдеріне қарамастан, егжей-тегжейлі зерттеулер мен мұқият жоспарлаудан өтуі тиіс. МФС-тің көз асқынуларын көбінесе хирургиялық жолмен емдеуге болады. Лентистің эктопиясын емдеуге болады, себебі жасанды линзаларды хирургиялық жолмен орнатуға болады. Сонымен қатар, хирургиялық араласу арқылы глаукома мен катарактаны да емдеуге болады. Балама ретінде, аорта түбірін қолдауға арналған жеке тіректер де қолданылуда. 2020 жылға дейін бұл процедура 300-ден астам адамға қолданылды, ал алғашқы жағдай 2004 жылы тіркелді.
Жүктілік
Жүктілік кезінде, тіпті жүктілікке дейін жүрек-қан тамырларының ешқандай бұзылысы болмаған жағдайда да, Марфан синдромы бар әйелдерде аортаның жарылуының қаупі зор, және осы жағдай тез емделгеннің өзінде де көбінесе өлімге алып келеді. Сондықтан Марфан синдромы бар әйелдер жүктілікке бару алдында жан-жақты тексеруден өтуі керек, ал жүктілік кезінде аорта түбірінің диаметрін бағалау үшін әр 6-10 апта сайын эхокардиография жасалуы тиіс. Көптеген әйелдер үшін қауіпсіз вагинальдық босану мүмкін. Марфан синдромы бар әйелдерде оның балаға берілгенін анықтау үшін жүктілік алдындағы тексерулер жүргізілуі мүмкін. PGT дегеніңіз – ерте сатыдағы ЭКО эмбриондарының жасушаларына генетикалық тест жүргізу және Марфан мутациясы бар эмбриондарды іріктеп алып тастау.
Болжам
Қазіргі заманғы жүрек-қан тамыр хирургиялық әдістері мен лозартан, метопролол сияқты дәрілер пайда болғанға дейін Марфан синдромымен ауыратын адамдардың жағдайы жақсы болмаған: емдеуге келмейтін жүрек-қан тамыр мәселелері жиі кездесетін. Өмір сүру ұзақтығы кем дегенде үштен бір бөлігіне дейін қысқарды, және көптеген адамдар жүрек-қан тамыр проблемаларынан жасөспірім және жиырма жасында қайтыс болды. Бүгінде Марфан синдромының жүрек-қан тамыр белгілері диагнозы мен емдеудегі ең маңызды мәселе болып табылады, бірақ тиісті профилактикалық бақылау және профилактикалық емдеу шамамен қалыпты өмір сүру ұзақтығын қамтамасыз етеді, сондай-ақ науқастардың ұзақ өмір сүруіне байланысты аурудың көбірек түрлері анықталуда. Марфан синдромы бар әйелдер ерлерге қарағанда ұзақ өмір сүреді.
Эпидемиология
Марфан синдромы еркектерге де, әйелдерге де бірдей әсер етеді, және мутация этникалық немесе географиялық ерекшелік танытпайды. Бұл ауруға байланысты генді алғаш рет 1991 жылы Нью-Йорк қаласындағы Синай тауы медициналық орталығында Франческо Рамирес анықтаған.