Ангиотензин II рецепторларын блокадалайтын препараттар тобы
Angiotensin II receptor blocker
Ангиотензин рецепторларын блокадалаушылар (АРБ) – қан қысымын, диабеттік бүйрек зардабын, жүрек жеткіліксіздігін емдеуге арналған дәрілер. Бұрынғы ACE тежегіштерінен азырақ қосымша әсерлері бар.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ренин-ангиотензин жүйесін модуляциялайтын дәрілік заттар тобы.
Group of pharmaceuticals that modulate the renin–angiotensin system
Ангиотензин II рецептор блокаторлары (АРБ), ресми түрде ангиотензин II рецепторларының 1 (AT1) типіне қарсы әсер ететін заттар, сондай-ақ ангиотензин рецептор блокаторлары, ангиотензин II рецепторларының антагонисттері немесе AT1 рецепторларының антагонисттері деп те аталады. Бұл ангиотензин II рецепторларының 1 (AT1) типіне (AT1) байланысып, оның қызметін тежейтін дәрілік заттар тобы, осылайша артериолалардың тарылуын және натрийдің сақталуын тоқтатады. Олардың негізгі қолданылуы – гипертонияны (жоғары қан қысымын), диабетикалық нефропатияны (қант диабетінен туындаған бүйрек зақымдануын) және жүрек жеткіліксіздігін емдеуде. Олар AT1 рецепторының белсенділігін таңдамалы түрде бұғаттап, ангиотензин II-нің байланысуын болдырмайды, бұл АПФ ингибиторларынан өзгеше. Дегенмен, АРБ АПФ ингибиторларына қарағанда азырақ қолайсыз әсерлерге ие. Олар брадикининнің немесе басқа кининдердің ыдырауын тежемейді, сондықтан АПФ ингибиторларымен емдеуді шектейтін тұрақты құрғақ жөтел мен/немесе ангиоэдема сирек кездеседі. Соңғы уақытта олар АПФ ингибиторларын қабылдауға төзбейтін науқастардағы жүрек жеткіліксіздігін емдеу үшін қолданылады, әсіресе кандесартан. Ирбесартан мен лозартанның 2-ші типті қант диабеті бар гипертониямен ауыратын науқастарға пайдалы екені көрсетілген, және олар диабетикалық нефропатияның прогрессиясын баяулатуы мүмкін. 1998 жылғы екі жақты соқыр зерттеуде «лизиноприл инсулинге сезімталдықты жақсартатыны, ал лозартан оған әсер етпейтіні» анықталды. Кандесартан мигренді алдын алу үшін тәжірибелік түрде қолданылады. Лизиноприлдің мигренді алдын алуда кандесартаннан гөрі тиімділігі аз. Ангиотензин II рецептор блокаторларының қан қысымын бақылаудағы тиімділігі әртүрлі, ең жоғары дозаларда статистикалық айырмашылықтар байқалады. Клиникалық тәжірибеде қолданылатын препараттың таңдалуы қажетті жауап деңгейіне байланысты болуы мүмкін. Кейбір препараттардың диуретикалық әсері бар. Ангиотензин II, AT1 рецепторын ынталандыру арқылы, маңызды стресс гормоны болып табылады және (АРБ) осы рецепторларды бұғаттағандықтан, гипертонияға қарсы әсерлерінен басқа, стресске байланысты ауруларды емдеу үшін де қарастырылуы мүмкін. 2008 жылы олардың Альцгеймер ауруымен (АА) айқын теріс байланысы бар екені хабарланды. АҚШ-тың Ардагерлер істері департаментінің бес миллион науқастың деректерін ретроспективті талдау көрсетті, жиі қолданылатын антигипертензивтік препараттардың әртүрлі түрлері АА дамуының өте әртүрлі нәтижелерін көрсетті. Ангиотензин рецептор блокаторларын (АРБ) қабылдаған науқастарда АА даму қаупі басқа антигипертензивтік препараттарды қабылдағандарға қарағанда 35-40%-ға төмен болды. 1968 жылы инсульт алған 1968 науқасқа жасалған ретроспективті зерттеуде инсульт алдында АРБ қабылдау инсульттың ауырлығын азайтумен және жақсы нәтижелермен байланысты болуы мүмкін екені анықталды. Бұл нәтиже АРБ миды қорғау әсерін көрсететін тәжірибелік деректермен сәйкес келеді.
Angiotensin II receptor blockers (ARBs), formally angiotensin II receptor type 1 (AT1) antagonists, also known as angiotensin receptor blockers, angiotensin II receptor antagonists, or AT1 receptor antagonists, are a group of pharmaceuticals that bind to and inhibit the angiotensin II receptor type 1 (AT1) and thereby block the arteriolar contraction and sodium retention effects of renin–angiotensin system. Their main uses are in the treatment of hypertension (high blood pressure), diabetic nephropathy (kidney damage due to diabetes) and congestive heart failure. They selectively block the activation of the AT1 receptor, preventing the binding of angiotensin II compared to ACE inhibitors. However, ARBs appear to produce less adverse effects compared to ACE inhibitors. They do not inhibit the breakdown of bradykinin or other kinins, and are thus only rarely associated with the persistent dry cough and/or angioedema that limit ACE inhibitor therapy. More recently, they have been used for the treatment of heart failure in patients intolerant of ACE inhibitor therapy, in particular candesartan. Irbesartan and losartan have trial data showing benefit in hypertensive patients with type 2 diabetes, and may delay the progression of diabetic nephropathy. A 1998 double blind study found "that lisinopril improved insulin sensitivity whereas losartan did not affect it." Candesartan is used experimentally in preventive treatment of migraine. Lisinopril has been found less often effective than candesartan at preventing migraine. The angiotensin II receptor blockers have differing potencies in relation to blood pressure control, with statistically differing effects at the maximal doses. When used in clinical practice, the particular agent used may vary based on the degree of response required. Some of these drugs have a uricosuric effect. Angiotensin II, through AT1 receptor stimulation, is a major stress hormone and, because (ARBs) block these receptors, in addition to their eliciting anti hypertensive effects, may be considered for the treatment of stress related disorders. In 2008, they were reported to have a remarkable negative association with Alzheimer's disease (AD). A retrospective analysis of five million patient records with the US Department of Veterans Affairs system found different types of commonly used antihypertensive medications had very different AD outcomes. Those patients taking angiotensin receptor blockers (ARBs) were 35 to 40% less likely to develop AD than those using other antihypertensives. A retrospective study of 1968 stroke patients revealed that prestroke treatment with ARB may be associated with both reduced stroke severity and better outcome. This finding agrees with experimental data that suggest that ARB's exert a cerebral protective effect.
Жағымсыз әсерлер
Бұл дәрілер әдетте жақсы қабылданады. Жиі кездесетін жанама әсерлерге: бас қызылу, бас ауруы және/немесе гиперкалиемия жатады. Емдеумен байланысты сирек кездесетін жанама әсерлерге: бірінші дозада ортостатикалық гипотензия, бөртпе, диарея, диспепсия, бауыр функциясының бұзылуы, бұлшықет спазмы, миалгия, арқадағы ауырсыну, ұйқысыздық, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, бүйрек функциясының бұзылуы, фарингит және/немесе мұрынның бітелуі жатады. 2014 жылғы Cochrane жүйелі шолуында, рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерге сүйенгенде, АПФ ингибиторларын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, АРБ қабылдаған пациенттердің дені жағымсыз құбылыстарға байланысты зерттеуден аз шыққандығы анықталды. Бұл дәрілер класын қолданудың басты себептерінің бірі – АПФ ингибиторларымен емдеуге байланысты тұрақты құрғақ жөтел және/немесе ангиоэдемадан аулақ болу, бірақ сирек жағдайларда олардың пайда болуы мүмкін. Сонымен қатар, АПФ ингибиторларымен емделгенде ангиоэдемаға ұшыраған пациенттерде жандама реакция қаупі де бар. Дегенмен, басқа зерттеулер АРБ-ның миокард инфаркті қаупін арттырмайтынын көрсетті. Қазіргі таңда АРБ-ның миокард инфаркті қаупін арттыратыны туралы бірлескен пікір жоқ, сондықтан қосымша зерттеулер жүргізілуде. Шындығында, АТ1 блокадасының салдарынан АРБ-лар теріс кері байланыс механизмін бұзу арқылы ангиотензин II деңгейін бастапқы деңгейден бірнеше есе жоғарылатады. Ангиотензин II деңгейінің артуы АТ2 рецепторларының тежелмейтін стимуляциясына алып келеді, олар да өрбуге ұшырайды. Алайда, соңғы деректер АТ2 рецепторларын стимуляциялау бұрынғыдай тиімді болмауы мүмкін екенін, ал кейбір жағдайларда өсуді ынталандыру, фиброз және гипертрофия арқылы зиянды болуы мүмкін, сондай-ақ проатерогендік және қабынуға қатысты әсерлерге себеп болуы мүмкін екенін көрсетеді.
This class of drugs is usually well tolerated. Common adverse drug reactions (ADRs) include: dizziness, headache, and/or hyperkalemia. Infrequent ADRs associated with therapy include: first dose orthostatic hypotension, rash, diarrhea, dyspepsia, abnormal liver function, muscle cramp, myalgia, back pain, insomnia, decreased hemoglobin levels, renal impairment, pharyngitis, and/or nasal congestion. A 2014 Cochrane systematic review based on randomized controlled trials reported that when comparing patients taking ACE inhibitors to patients taking ARBs, fewer ARB patients withdrew from the study due to adverse events compared to ACE inhibitor patients. While one of the main rationales for the use of this class is the avoidance of a persistent dry cough and/or angioedema associated with ACE inhibitor therapy, rarely they may still occur. In addition, there is also a small risk of cross reactivity in patients having experienced angioedema with ACE inhibitor therapy. However, other studies have found ARBs do not increase the risk of MI. To date, with no consensus on whether ARBs have a tendency to increase the risk of myocardial infarction, further investigations are underway. Indeed, as a consequence of AT1 blockade, ARBs increase angiotensin II levels several fold above baseline by uncoupling a negative feedback loop. Increased levels of circulating angiotensin II result in unopposed stimulation of the AT2 receptors, which are, in addition, upregulated. However, recent data suggest AT2 receptor stimulation may be less beneficial than previously proposed, and may even be harmful under certain circumstances through mediation of growth promotion, fibrosis, and hypertrophy, as well as eliciting proatherogenic and proinflammatory effects.
Қатерлі ісік
2010 жылы жарияланған зерттеуде "Рандомизацияланған бақылаудағы зерттеулердің мета-талдауы АРБ-лардың жаңа қатерлі ісік диагнозының шамалы жоғарылау қаупімен байланысты екенін көрсетті. Деректердің шектеулі болуына байланысты, әрбір препараттың нақты қатерлі ісік қаупі туралы қорытынды жасау мүмкін емес. Бұл нәтижелер одан әрі зерттеуді қажет етеді". АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасының (FDA) 31 рандомизацияланған бақылаудағы сынақтарды АРБ-ларды басқа емдеумен салыстырған мета-талдауы, АРБ қабылдаған науқастарда жаңа қатерлі ісік, қатерлі ісікке байланысты өлім, сүт безінің қатерлі ісігі, өкпе қатерлі ісігі немесе простата қатерлі ісігінің жоғарылау қаупін көрсетпеді. 2013 жылы АҚШ Ардагерлер істері департаментінің бір миллионнан астам ардагерлердің тәжірибесі бойынша салыстырмалы тиімділік зерттеуі өкпе және простата қатерлі ісігінің қаупін арттырмады. Зерттеушілер: "Америка Құрама Штаттары ардагерлерінің осы үлкен ұлттық тобын зерттеу барысында, АРБ-ларды жаңа қолданушылардың арасында өкпе қатерлі ісігіне шалдығу қаупінің жоғары екенін көрсететін ешқандай дәлел таппадық. Біздің нәтижелеріміз АРБ-лардың қорғау әсерімен сәйкес келеді". 2016 жылы 148 334 науқасты қамтитын мета-талдауда АРБ қолданумен байланысты қатерлі ісік ауруларының маңызды айырмашылықтары байқалған жоқ.
A study published in 2010 determined that " meta analysis of randomised controlled trials suggests that ARBs are associated with a modestly increased risk of new cancer diagnosis. Given the limited data, it is not possible to draw conclusions about the exact risk of cancer associated with each particular drug. These findings warrant further investigation." A later meta analysis by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) of 31 randomized controlled trials comparing ARBs to other treatment found no evidence of an increased risk of incident (new) cancer, cancer related death, breast cancer, lung cancer, or prostate cancer in patients receiving ARBs. In 2013, comparative effectiveness research from the United States Department of Veterans Affairs on the experience of more than a million veterans found no increased risks for either lung cancer or prostate cancer. The researchers concluded: "In this large nationwide cohort of United States Veterans, we found no evidence to support any concern of increased risk of lung cancer among new users of ARBs compared with nonusers. Our findings were consistent with a protective effect of ARBs." A 2016 meta analysis including 148,334 patients found no significant differences in cancer incidence associated with ARB use.
Құрылымы
Лосартан, ирбесартан, ольмесартан, кандесартан, вальсартан, фимасартан тетразол тобын (төрт азот және бір көміртектен тұратын сақинаны) қамтиды. Лосартан, ирбесартан, ольмесартан, кандесартан және телмисартан бір немесе екі имидазол тобын қамтиды.
Losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, fimasartan include the tetrazole group (a ring with four nitrogen and one carbon). Losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, and telmisartan include one or two imidazole groups.
Әрекет ету механизмі
Бұл заттар АТ1 рецепторларының антагонисттері болып табылады, яғни, олар ангиотензин II АТ1 рецепторларының белсенділігін бөгеп тұрады. АТ1 рецепторлары қан тамырларының тегіс бұлшық жасушаларында, бүйрек үсті безінің қабықша жасушаларында және адренергиялық жүйке синапстарында табылмайды. АТ1 рецепторларын бөгеу тікелей қан тамырларын кеңейтуге, вазопрессин секрециясын азайтуға және альдостеронның өндірісі мен секрециясын азайтуға, сондай-ақ басқа да әрекеттерге алып келеді. Біріккен әсер қан қысымын төмендетеді. Осы класс ішіндегі әрбір АRB-ның нақты тиімділігі үш фармакодинамикалық (PD) және фармакокинетикалық (PK) параметрлердің комбинациясына байланысты. Тиімділік үшін үш маңызды PD/PK саласы тиімді деңгейде болуы керек; үш сипаттаманың параметрлерін төмендегіге ұқсас кестеге біріктіру қажет, қайталауларды жою және консенсустық мәндерге келу қажет; қазіргі мәндер әртүрлі.
These substances are AT1 receptor antagonists; that is, they block the activation of angiotensin II AT1 receptors. AT1 receptors are found in smooth muscle cells of vessels, cortical cells of the adrenal gland, and adrenergic nerve synapses. Blockage of AT1 receptors directly causes vasodilation, reduces secretion of vasopressin, and reduces production and secretion of aldosterone, among other actions. The combined effect reduces blood pressure. The specific efficacy of each ARB within this class depends upon a combination of three pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) parameters. Efficacy requires three key PD/PK areas at an effective level; the parameters of the three characteristics will need to be compiled into a table similar to one below, eliminating duplications and arriving at consensus values; the latter are at variance now.
Ұзақ өмір сүру
Agtr1a генінің AT1-ді кодтауының жойылуы бақылау тобымен салыстырғанда тышқандардың өмір сүру ұзақтығын 26%-ға ұзартады. Ықтимал механизм – тотығу зақымдануының (әсіресе митохондрияға) азаюы және бүйректердің өмірге тіршілік етуге қатысты гендерінің артық экспрессиясы. АРБ-лар да осындай әсерге ие болады.
Knockout of the Agtr1a gene that encodes AT1 results in marked prolongation of the life span of mice, by 26% compared to controls. The likely mechanism is reduction of oxidative damage (especially to mitochondria) and overexpression of renal prosurvival genes. The ARBs seem to have the same effect.
Фиброздық регрессия
АРБ-лар, мысалы лозартан, бұлшықет, бауыр, жүрек және бүйрек фиброзын тежеуге немесе азайтуға көмектеседі.
ARBs, such as losartan, have been shown to curb or reduce muscular, liver, cardiac, and kidney fibrosis.
Аортаның кеңейтілген түбірінің регрессиясы
2003 жылғы зерттеуде кандесартан мен вальсартанның қолданылуы кеңейген аорта тамырының мөлшерін азайтуға қабілетті екені дәлелденді.
A 2003 study using candesartan and valsartan demonstrated an ability to regress dilated aortic root size.