Введение

Группа препаратов, модулирующих систему ренин-ангиотензин

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), формально антагонисты рецептора ангиотензина II типа 1 (АТ1), также известные как блокаторы рецепторов ангиотензина, антагонисты рецептора ангиотензина II или антагонисты рецептора АТ1, представляют собой группу лекарственных средств, которые связываются с рецептором ангиотензина II типа 1 (АТ1) и ингибируют его, тем самым блокируя сужение артериол и эффекты удержания натрия системы ренин-ангиотензин. Основные области их применения – лечение гипертензии (высокого кровяного давления), диабетической нефропатии (повреждение почек при диабете) и сердечной недостаточности. Они избирательно блокируют активацию рецептора AT1, предотвращая связывание ангиотензина II по сравнению с ингибиторами АПФ. Однако, БРА, по-видимому, вызывают меньше побочных эффектов, чем ингибиторы АПФ. Они не ингибируют распад брадикинина или других кининов, и поэтому лишь изредка связаны с устойчивым сухим кашлем и/или ангионевротическим отеком, ограничивающими терапию ингибиторами АПФ. В последнее время они используются для лечения сердечной недостаточности у пациентов с непереносимостью терапии ингибиторами АПФ, в частности, кандесартаном. Исследования с ирбесартаном и лозартаном показали положительные результаты у пациентов с гипертензией и сахарным диабетом 2 типа и могут замедлить прогрессирование диабетической нефропатии. В двойном слепом исследовании 1998 года было установлено, что "лизиноприл улучшает чувствительность к инсулину, в то время как лозартан на нее не влияет". Кандесартан экспериментально применяется для профилактики мигрени. Лизиноприл оказался менее эффективным, чем кандесартан, в профилактике мигрени. Блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают различной потенцией в отношении контроля артериального давления, оказывая статистически различающееся действие при максимальных дозах. При клиническом применении выбор конкретного препарата может зависеть от необходимой степени эффекта. Некоторые из этих препаратов обладают мочегонным эффектом. Ангиотензин II, посредством стимуляции рецептора AT1, является важным гормоном стресса, и поскольку БРА блокируют эти рецепторы, помимо антигипертензивного эффекта, их можно рассматривать для лечения расстройств, связанных со стрессом. В 2008 году было показано, что они имеют выраженную обратную связь с болезнью Альцгеймера (БА). Ретроспективный анализ пяти миллионов медицинских карт пациентов системы Департамента по делам ветеранов США выявил, что различные типы обычно используемых антигипертензивных препаратов оказывают очень различное влияние на развитие БА. У пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), риск развития БА был на 35–40% ниже, чем у пациентов, принимавших другие антигипертензивные препараты. Ретроспективное исследование 1968 пациентов после инсульта показало, что предшествующее лечение БРА может быть связано как со снижением тяжести инсульта, так и с улучшением исхода. Этот вывод согласуется с экспериментальными данными, свидетельствующими о том, что БРА оказывают церебропротекторное действие.

Побочные эффекты

Этот класс лекарственных средств обычно хорошо переносится. Распространенные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) включают: головокружение, головную боль и/или гиперкалиемию. Нечастые НЛР, связанные с терапией, включают: ортостатическую гипотензию при первой дозе, сыпь, диарею, диспепсию, нарушение функции печени, мышечные спазмы, миалгию, боль в спине, бессонницу, снижение уровня гемоглобина, нарушение функции почек, фарингит и/или заложенность носа. Систематический обзор Кокрана 2014 года, основанный на рандомизированных контролируемых исследованиях, показал, что при сравнении пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, с пациентами, принимающими АРБ, меньше пациентов, получавших АРБ, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие ингибиторы АПФ. Хотя одним из основных обоснований использования этого класса является избежание стойкого сухого кашля и/или ангионевротического отека, связанных с терапией ингибиторами АПФ, в редких случаях они все же могут возникать. Кроме того, существует небольшой риск перекрестной чувствительности у пациентов, у которых ранее наблюдался ангионевротический отек при лечении ингибиторами АПФ. Однако другие исследования не выявили увеличения риска инфаркта миокарда при применении АРБ. На сегодняшний день, ввиду отсутствия единого мнения о том, повышают ли АРБ риск инфаркта миокарда, продолжаются дальнейшие исследования. Действительно, вследствие блокады AT1, АРБ повышают уровни ангиотензина II в несколько раз по сравнению с исходным уровнем, разрывая петлю отрицательной обратной связи. Повышенные уровни циркулирующего ангиотензина II приводят к нерегулируемой стимуляции рецепторов AT2, которые, в свою очередь, подвергаются регуляции в сторону увеличения экспрессии. Однако последние данные свидетельствуют о том, что стимуляция рецепторов AT2 может быть менее благоприятной, чем предполагалось ранее, и даже может быть вредной в определенных обстоятельствах, опосредуя стимуляцию роста, фиброз и гипертрофию, а также вызывая проатерогенные и провоспалительные эффекты.

Рак

В исследовании, опубликованном в 2010 году, было установлено, что "метаанализ рандомизированных контролируемых исследований позволяет предположить, что АРБ связаны с умеренно повышенным риском постановки нового диагноза рака. Учитывая ограниченность данных, невозможно сделать выводы об точном риске развития рака, связанном с каждым конкретным препаратом. Эти результаты требуют дальнейшего изучения". Последующий метаанализ, проведенный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на основе 31 рандомизированного контролируемого исследования, сравнивающего АРБ с другими видами лечения, не выявил признаков повышенного риска возникновения (нового) рака, смерти от рака, рака молочной железы, рака легких или рака простаты у пациентов, принимающих АРБ. В 2013 году сравнительное исследование эффективности, проведенное Департаментом по делам ветеранов США на основе данных более чем миллиона ветеранов, не выявило повышенного риска развития рака легких или рака предстательной железы. Исследователи заключили: "В этой крупной общенациональной когорте ветеранов США мы не обнаружили доказательств, подтверждающих опасения по поводу повышенного риска развития рака легких у впервые начавших принимать АРБ по сравнению с теми, кто их не принимает. Наши результаты согласуются с наличием защитного эффекта АРБ". Метаанализ 2016 года, в который были включены 148 334 пациента, не выявил значимых различий в заболеваемости раком, связанных с применением АРБ.

Структура

Лосартан, ирбесартан, ольмесартан, кандесартан, вальсартан, фимасартан содержат тетразольную группу (кольцо, состоящее из четырех атомов азота и одного атома углерода). Лосартан, ирбесартан, ольмесартан, кандесартан и телмисартан содержат одну или две имидазольные группы.

Механизм действия

Эти вещества являются антагонистами рецепторов АТ1, то есть они блокируют активацию рецепторов АТ1 ангиотензина II. Рецепторы АТ1 обнаружены в гладких мышечных клетках сосудов, корковых клетках надпочечников и адренергических нервных синапсах. Блокада рецепторов АТ1 напрямую вызывает вазодилатацию, снижает секрецию вазопрессина и уменьшает продукцию и секрецию альдостерона, среди прочих эффектов. Комбинированное действие приводит к снижению артериального давления. Специфическая эффективность каждого блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) в этом классе зависит от сочетания трех фармакодинамических (ФД) и фармакокинетических (ФК) параметров. Для достижения эффективности необходимы три ключевые области ФД/ФК на достаточном уровне; параметры этих трех характеристик следует собрать в таблицу, аналогичную приведенной ниже, исключив дублирование и придя к согласованным значениям, поскольку текущие значения различаются.

Долговечность

Нокаут гена Agtr1a, кодирующего AT1, приводит к значительному увеличению продолжительности жизни мышей на 26% по сравнению с контрольной группой. Вероятный механизм заключается в снижении окислительного повреждения (особенно митохондрий) и увеличении экспрессии генов, способствующих выживанию в почках. АРБ, по-видимому, оказывают аналогичный эффект.

Регрессия фиброза

Оказалось, что АРВ, такие как лозартан, подавляют или снижают мышечный, печеночный, сердечный и почечный фиброз.

Регрессия расширенной корни аорты

В исследовании 2003 года с применением кандесартана и вальсартана была показана возможность уменьшения размеров расширенного корня аорты.