Кіріспе

Асқазан қышқылын төмендетуші дәрі

Рабепразол, Aciphex саудалық атауымен де сатылады, асқазан қышқылын азайтатын дәрі. Оның тиімділігі басқа протондық сорғы тежегіштеріне (ПСТ) ұқсас. Ол ауызға қабылданады. Рабепразол 1986 жылы патенттелген және 1997 жылы медициналық қолдануға бекітілген. Ол генериктік дәрі ретінде қолжетімді.

Медициналық қолданыстар

Рабепразол, омепразол сияқты басқа протондық сорғы тежегіштерімен бірдей, асқазан қышқылын басу мақсатында қолданылады. Бұл әсер асқазан қышқылы тікелей симптомдарды күшейтетін жағдайларды емдеу және алдын алу үшін пайдалы, мысалы, он екі елі ішектің және асқазан жаралары. Қышқылды басу симптомдарды жеңілдетуге көмектеседі. Зерттеуден тек бір пациент ғана рабепразолға байланысты креатин фосфокиназа деңгейінің жоғарылауына байланысты шықты, ал рабепразол бұл топта жақсы көтерілді. Рабепразол антибиотиктермен бірге Helicobacter pylori қоздырғышын емдеуде де пайдалы, себебі бұл бактерия қышқыл ортада жақсы өседі. Осылайша, рабепразол АҚШ-тың Азық-түлік және дәрілік заттар басқармасы (FDA) жасөспірімдер мен ересектердегі симптоматикалық ГЭРБ-ны емдеуге, ересектердегі он екі елі ішектің жараларын жазылуына, Helicobacter pylori-ді жоюға және патологиялық гиперсекрециялық жағдайларды емдеуге бекітілген. Бірақ 2014 жылы ол жүктілік санаты C дәрісі ретінде қайта жіктелді (яғни in vivo зерттеулер ұрыққа зиян келтіру мүмкіндігін көрсетті, бірақ қолданудың пайдасы қауіптен артық болуы мүмкін). Бұл эзомепразолмен емделген егеуқұйрықтарда сүйек морфологиясының өзгеруін анықтаған in vivo зерттеу жарияланғаннан кейін болды. Бұл егеуқұйрықтарда мыналар байқалды:

* фемурдың қысқаруы, қабықшалық сүйектің ені мен қалыңдығының төмендеуі, тік сүйектің өсу пластинасының қалыңдығының төмендеуі және сүйек миының минималды немесе жеңіл гипоцеллюлярлығы адамға ұсынылатын ең жоғары тәуліктік дозаның (МЖДД) 3,4 есесіне тең немесе одан жоғары дозаларда байқалды;
* өмір сүру ұзақтығының төмендеуі, туған кездегі салмақтың төмендеуі және нейроәрекеттік дамудағы кешігулер МЖДД тәуліктік дозасының 16,8 есесіне тең немесе одан жоғары дозаларда байқалды;
* фемурдың физеальдық дисплазиясы МЖДД тәуліктік дозасының 33,6 есесіне тең немесе одан жоғары дозаларда байқалды. Рабепразолдың 50 мг/кг/күн дозасында (20 мг рабепразолдың қалыпты адам дозасынан шамамен 13 есе көп) егеуқұйрықтарда жүргізілген in vivo зерттеулері ұрыққа зиян келтіретінін көрсетпеді.

Крос-реактивтілік

ППИ-ге жоғары сезімталдық бүкіл топтық гиперсезімталдық, А, В немесе С үлгісінде көрінуі мүмкін. Бүкіл топтық гиперсезімталдық – адамның барлық ППИ-ге қарсы реакция дамытқан жағдайы, яғни, кез келген ППИ аллергияны тудыруы мүмкін. А үлгісінде адам омепразолға, эзомепразолға және пантопразолға аллергиялық болуы мүмкін, ал лансопразол мен рабепразолға – емес. Бұл омепразол, эзомепразол және пантопразолдың құрылымдық ерекшеліктерінің лансопразол мен рабепразолдан өзгеше болуымен байланысты деп саналады. В үлгісі керісінше, лансопразол мен рабепразолға аллергиясы бар, бірақ омепразолға, эзомепразолға және пантопразолға аллергиясы жоқ адамдарға тән. С үлгісі рабепразолға қатысты, тек рабепразолға ғана аллергиясы бар, ал басқа ППИ-лерге (омепразол, эзомепразол, пантопразол және лансопразол) аллергиясы жоқ адамды көрсетеді.

Жағымсыз әсерлер

Жалпы, рабепразол жақсы қабылданады, тіпті бес жылға дейін үздіксіз қолданған кезде де (фармаковigilанциялық клиникалық сынақтардағы бақылау мерзімі). Ең көп кездесетін жанама әсерлер бас ауруы, жүрек ауруы және диарея. Гастрин – асқазан қышқылының секрециясын стимуляциялайтын және асқазандағы белгілі бір жасушалардың өсуін реттейтін эндогенді адам гормоны. Асқазанда гистаминді бөліп, асқазан қышқылының секрециясын стимуляциялайтын энтерохромафинге ұқсас (ECL) жасушалар, гастриннің ұзақ әсеріне жауап ретінде өсіп, көбейеді. Қан сарысуында гастрин деңгейінің ұзақ уақыт бойы жоғары болуы егешқұйрықтың ECL жасушаларында карциноидты ісіктердің пайда болуына себеп болуы мүмкін. Мета-талдауға енгізілген зерттеулер рабепразол мен басқа ППИ-лер арасындағы айырмашылықты көрсетпегендіктен, ППИ класы бойынша потенциалды қауіптің өзгеше болуы белгісіз. Рабепразол арқылы қышқылды басу В12 витамині мен магнийдің сіңірілуін төмендетіп, жетіспеушілікке алып келуі мүмкін. Рабепразолдың нәтижесінде пайда болған темір тапшылығы анемиясы туралы хабарламалар бар. Теориялық тұрғыдан алғанда, рабепразол биологиялық қолжетімділік үшін қышқыл қажет болатын тамақтан темірдің сіңірілуін азайту арқылы темір тапшылығы анемиясын тудыруы мүмкін.

Остеопороз және сынықтар

PPI-дің тудыратын остеопороз бен сүйек сынулардың механизмі әлі анық емес, бірақ гипокальциемия және гипомагнеземия, гиперпаратиреоз, сондай-ақ В12 витаминінің жетіспеуі (нервтік бұзылыстар мен салдарынан құлауға себеп болатын) сияқты гипотезалар бар. Кальцийдің сіңуінің нашарлауы гипотезасына қарсы келіп, рабепразол гастректомия жасаған егешқұйрықтардағы зерттеуде минодроникалық қышқылдың әсеріне ұқсас сүйек минералдық тығыздығының төмендеуіне жол бермеді. Мидодроникалық қышқыл – остеопороз кезінде сүйек сынулардың алдын алуға қолданылатын бисфосфонат класына жататын дәрі. Мидодроникалық қышқылдан айырмашылығы, рабепразол қан сарысуындағы кальций деңгейіне әсер етпеді, бірақ гастректомия салдарынан жамбас сүйегінің дистальді бөлігіндегі сүйек минералдық тығыздығының төмендеуі остеокласттар арқылы сүйек резорбциясының тежелуіне ұқсас әсер ететінін көрсетті (бисфосфонаттар сияқты). Бұл мәселені зерттеу үшін жағдай-бақылау және когорттық зерттеулер жүргізілді. Бұл байланыстың бір гипотезасы – PPI-дің тудыратын қышқылды басу асқазандағы аэробалық бактериялардың өсуіне жағдай жасайды, олар микроаспирация арқылы өкпеге тарап, колонизацияға және салдарынан пневмонияға әкелуі мүмкін. PPI қолданумен байланысты басқа ішек инфекциялық микроорганизмдерге Кампилобактер және Сальмонелла жатады. Екі патоген де қышқылға сезімтал; теориялық тұрғыдан алғанда, жоғарыда айтылғандай, PPI-дің қышқылды басуы олардың патогенділігін арттыруы мүмкін. Көрсетілген байланыстың өзі PPI-дің салдары екені әлі белгісіз, себебі бір когорттық зерттеуде бұл байланысты PPI тағайындалған пациенттердің демографиялық ерекшеліктерімен (мысалы, иммунодепрессанттарды бірге қолдану, егде жас, антибиотиктерді қолдану) түсіндіруге болады. 255 жапондық пациент қатысқан клиникалық сынақта рабепразол, омепразол немесе лансопразол қолданғанда PPI-ге байланысты диареяның таралу жиілігінде ешқандай айырмашылық байқалмады.

Нефротоксикалық әсері

Бір метаталдауда PPI-ге байланысты бүйрек зақымдануының түрлері: жіті интерстициалдық нефрит (AIN) (жеткіліксіз сапалы дәлелдер), жіті бүйрек зақымдануы (AKI) (төмен дәрежелі дәлелдер), созылмалы бүйрек ауруы (CKD) (төмен дәрежелі дәлелдер) және соңғы сатыдағы бүйрек ауруы (жеткіліксіз сапалы дәлелдер). Ребепразолдың әсерінен туындаған жіті интерстициалдық нефриттің алғашқы жағдайы Австралияда 62 жастағы әйелде тіркелді, оған күдікті асқазан-ішек жолының рефлюксінен (GERD) туындаған диспепсияға байланысты ребепразол тағайындалған. PPI-дің тудырған жіті интерстициалдық нефритінің механизмі толыққанды анықталған жоқ, бірақ иммундық қатысы бар гиперсезімталдық реакциясына сәйкес келетін бүйректен тыс токсикалық әсер негізінде иммундық гипотеза ұсынылған. Бұл екі препаратты тоқтату арқылы жазылған. Атап айтарлықтай, ребепразол Zollinger-Ellison синдромы сияқты гиперсекреторлық жағдайларды емдеу үшін жоғары дозаларда қолданылады (күнделікті 120 мг-ға дейін).

Дәрі-дәрмек өзара әсерлері

Рабепразол оны метаболизмдейтін ферменттермен (мысалы, CYP2C19) метаболизмге ұшырайтын препараттардың плазмадағы концентрациясына кедергі келтірмейді. Сондықтан, теофиллин, варфарин, диазепам және фенитоин сияқты CYP2C19 субстраттарымен реакцияға түсуі күтілмейді. Рабепразол, осы кластағы басқа дәрілер сияқты, биологиялық молекулаларды ыдырататын жасушалық органелла – лизосомалардағы H+/K+ АТФаза сорғыларын тежемейді, себебі бұл органеллалардағы сорғыларда рабепразолдың әрекет ету механизміне қатысты цистеин қалдықтары жоқ. [толық оқу]

Физиохимиялық қасиеттері

Рабепразол таза түрінде ақ немесе сары түсті қатты зат ретінде сипатталады. Ол көптеген еріткіштерде ериді. Рабепразол су мен метанолда жақсы ериді, этанол, хлороформ және этил ацетатында еркін ериді, ал эфир мен н-гександа ерімейді. 1999 жылы, бір жыл өткен соң, рабепразол АҚШ-та қолдануға бекітілді.

Даму

Eisai Medical Research компаниясы E3810 және LY307640 зерттеу кодтарымен әзірлеген, жаңа дәрілік препаратты зерттеуге арналған алдын ала өтініш 1998 жылдың 28 қазанында ұсынылды. Жаңа дәрілік препаратты зерттеуге арналған толық өтініш 1999 жылдың 6 тамызында ұсынылды. 1999 жылдың 19 тамызында рабепразол АҚШ-та көптеген асқазан-ішек ауруларын емдеуге бекітілді. Симптомдық гастроэзофагеальдық рефлюкс ауруын емдеуге арналған бекіту 2002 жылдың 12 ақпанында болды.

Құқықтық мәртебе

Рабепразол АҚШ және Ұлыбританияда тек рецепт арқылы қолдануға бекітілген. 2001 жылдың желтоқсанында рабепразол Үндістанда мақұлданды. Ол 1997 жылы Жапонияда, ал содан бері Еуропалық Одақтың барлық мүше елдерінде бекітілді.