Введение

Препарат, подавляющий выработку желудочной кислоты

Рабепразол, продаваемый под торговой маркой Aciphex и другими, – это лекарство, снижающее кислотность желудка. Его эффективность сопоставима с эффективностью других ингибиторов протонной помпы (ИПП). Принимается внутрь. Рабепразол был запатентован в 1986 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году. Доступен в виде генерических препаратов.

Медицинское применение

Рабэпразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, используется для подавления желудочной кислоты. Этот эффект полезен для лечения и профилактики состояний, при которых желудочная кислота непосредственно ухудшает симптомы, таких как двенадцатиперстная и желудочная язвы. Подавление кислоты может обеспечить облегчение симптомов. Только один пациент прекратил участие в исследовании из-за повышения уровня креатинфосфокиназы, которое было расценено как возможно связанное с рабепразолом, в то время как в целом рабепразол хорошо переносился в этой популяции. Рабэпразол также полезен в сочетании с антибиотикотерапией для лечения возбудителя Helicobacter pylori, который в противном случае хорошо размножается в кислой среде. Таким образом, рабепразол одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения симптоматической ГЭРБ у подростков и взрослых, заживления язв двенадцатиперстной кишки у взрослых, эрадикации Helicobacter pylori и патологических гиперсекреторных состояний. Однако в 2014 году он был переклассифицирован в категорию C для беременных (что означает, что исследования in vivo показали опасность для плода, хотя польза от применения может перевешивать риск). Это произошло после публикации исследования in vivo, в котором были выявлены изменения в морфологии костей у крыс, получавших эзомепразол. У этих крыс были отмечены следующие наблюдения:

укорочение бедренных костей, уменьшение ширины и толщины коркового слоя, уменьшение толщины пластинки роста большеберцовой кости и минимальная или умеренная гипоцеллюлярность костного мозга наблюдались при дозах, равных или превышающих 3,4 раза максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека (MRHD);
уменьшение выживаемости, снижение массы тела при рождении и увеличение задержек в нейроповеденческом развитии наблюдались при дозах, равных или превышающих 16,8 раза суточной MRHD;
физарная дисплазия бедренной кости наблюдалась при дозах, равных или превышающих 33,6 раза суточной MRHD. Исследования in vivo на кроликах с дозами рабепразола до 50 мг/кг/сутки (около 13 раз превышающие обычную экспозицию рабепразола для человека при дозе 20 мг) не выявили признаков вреда для плода.

Кросс-реактивность

Гиперчувствительность к ИПП может проявляться в виде гиперчувствительности ко всей группе, по типу А, В или С. Гиперчувствительность ко всей группе возникает, когда у человека наблюдается перекрестная реактивность на все ИПП, то есть все ИПП вызывают аллергическую реакцию. При типе А у человека может быть аллергия на омепразол, эзомепразол и пантопразол, но не на лансопразол и рабепразол. Это объясняется структурным сходством омепразола, эзомепразола и пантопразола в отличие от лансопразола и рабепразола. Тип В – это противоположная ситуация, когда у человека аллергия на лансопразол и рабепразол, но не на омепразол, эзомепразол и пантопразол. Тип С, в отношении рабепразола, означает, что у человека аллергия только на рабепразол, но не на другие ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол и лансопразол).

Побочные эффекты

В целом, рабепразол обычно хорошо переносится, даже при непрерывном применении до пяти лет (этот срок наблюдения был в клиническом исследовании по фармаконадзору). Наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, тошноту и диарею. Гастрин – это эндогенный гормон человека, который стимулирует секрецию желудочной кислоты и регулирует рост определенных клеток желудка. Энтерохромаффиноподобные клетки (ECL), отвечающие за стимуляцию секреции желудочной кислоты посредством высвобождения гистамина в желудке, реагируют на длительное воздействие гастрина, увеличиваясь в размерах и пролиферируя. Длительное повышение уровня гастрина в сыворотке крови было показано вызывающим образование карциноидных опухолей в ECL-клетках крыс. Исследования, включенные в метаанализ, не различали рабепразол и другие ИПП, поэтому неясно, может ли потенциальный риск различаться в пределах класса ИПП. Подавление кислотности рабепразолом может снижать всасывание витамина B12 и магния, приводя к дефициту. О зарегистрированном случае железодефицитной анемии, вызванной рабепразолом, сообщалось. Теоретически, рабепразол может вызывать железодефицитную анемию, снижая всасывание железа из пищи, для усвоения которого необходима кислота.

Остеопороз и переломы

Механизм развития остеопороза и переломов, вызванных ИПП, неясен, но гипотезы включают гипокальциемию и гипомагнезиемию, гиперпаратиреоз и дефицит витамина B12 (вызывающий неврологические нарушения и последующие падения). В отличие от гипотезы о мальабсорбции кальция, рабепразол предотвращал снижение минеральной плотности кости, аналогичное эффекту минодроновой кислоты, в исследовании на крысах после гастроэктомии. Мидодроновая кислота – это лекарственное средство класса бисфосфонатов, используемое для профилактики переломов при остеопорозе. В отличие от минодроновой кислоты, рабепразол не влиял на уровень кальция в сыворотке крови, хотя уменьшение снижения минеральной плотности костной ткани в дистальном отделе бедренной кости после гастроэктомии указывало на ингибирование резорбции костной ткани остеокластами (подобно бисфосфонатам). Это подтверждается данными исследований типа «случай-контроль» и когортных исследований. Одна из гипотез, объясняющих эту связь, заключается в том, что подавление кислоты, вызванное ИПП, способствует росту аэробных бактерий в желудке, которые могут попадать в легкие при микроаспирации, вызывая колонизацию и последующую пневмонию. Другие кишечные инфекционные микроорганизмы, ассоциированные с применением ИПП, включают Campylobacter и Salmonella. Оба патогена чувствительны к кислоте; теоретически, как указано выше, подавление кислоты ИПП должно повышать их патогенность. Неясно, связана ли наблюдаемая ассоциация непосредственно с ИПП, поскольку одно когортное исследование показало, что эта связь может быть объяснена демографическими характеристиками пациентов, которым назначали ИПП (например, одновременным применением иммуносупрессоров, пожилым возрастом и использованием антибиотиков). В клиническом исследовании с участием 255 японских пациентов частота диареи, связанной с ИПП, не различалась между рабепразолом, омепразолом или лансопразолом.

Нефротоксичность

Формы поражения почек, связанные с ИПП, в одном метаанализе включают острый интерстициальный нефрит (AIN) (недостаточно качественных доказательств), острое повреждение почек (AKI) (доказательства низкого качества), хроническую болезнь почек (CKD) (доказательства низкого качества) и терминальную стадию почечной недостаточности (недостаточно качественных доказательств). Первый зарегистрированный случай острого интерстициального нефрита, вызванного рабепразолом, был зафиксирован у 62-летней женщины в Австралии, которой рабепразол был назначен для лечения диспепсии, вызванной подозрением на ГЭРБ. Механизм развития острого интерстициального нефрита, вызванного ИПП, не установлен, однако была предложена иммунологическая гипотеза, основанная на экстраренальной токсичности, соответствующей иммунологической реакции гиперчувствительности, которая разрешилась после отмены обоих препаратов. Следует отметить, что рабепразол используется в более высоких дозах для лечения гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона (до 120 мг в сутки).

Взаимодействие лекарственных средств

Рабепразол не влияет на концентрацию в плазме лекарственных средств, которые также метаболизируются теми же ферментами (например, CYP2C19), что и сам рабепразол. Следовательно, не ожидается взаимодействия с субстратами CYP2C19, такими как теофиллин, варфарин, диазепам и фенитоин. Рабепразол, как и другие препараты этого класса, не способен ингибировать H+/K+ АТФазу в лизосомах – клеточных органеллах, ответственных за расщепление биологических молекул, поскольку насосы в этих органеллах не содержат цистеиновые остатки, необходимые для механизма действия рабепразола. [нажмите, чтобы расширить]

Физико-химические свойства

Рабепразол в чистом виде представляет собой твердое вещество от белого до желтовато-белого цвета. Он растворим во многих растворителях. Рабепразол очень хорошо растворяется в воде и метаноле, свободно растворяется в этаноле, хлороформе и этилацетате, и не растворяется в эфире и гексане. В 1999 году, через год после этого, рабепразол был одобрен для применения в Соединенных Штатах.

Разработка

Разработанный компанией Eisai Medical Research под исследовательскими обозначениями E3810 и LY307640, заявка на проведение доклинических исследований нового лекарственного средства была подана 28 октября 1998 года. Окончательная заявка на проведение клинических исследований нового лекарственного средства была подана 6 августа 1999 года. 19 августа 1999 года рабепразол был одобрен в США для лечения ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта. Одобрение для лечения симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни было получено 12 февраля 2002 года.

Правовой статус

Рабэпразол одобрен в Соединенных Штатах и Соединенном Королевстве только для применения по рецепту. Рабэпразол был одобрен в Индии в декабре 2001 года. Он был одобрен в Японии в 1997 году и во всех странах-членах Европейского Союза с тех пор.