Кіріспе

Грибке қарсы дәрі

Флуконазол – түрлі саңырауқұлақ инфекцияларын емдеу үшін қолданылатын грибке қарсы дәрі. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. Флуконазол генериктік препарат ретінде қолжетімді. 2021 жылы АҚШ-та 3 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 165-ші ең көп қолданылатын дәрі болды.

Медициналық қолданыстар

Флуконазол – бірінші буын триазолдық саңырауқұлаққа қарсы дәрі. Ол бұрынғы азольдік саңырауқұлаққа қарсы препараттардан (мысалы, кетоконазол) триазол сақинасы имидазол сақинасының орнына құрылымында болуымен ерекшеленеді. Имидазолдық саңырауқұлаққа қарсы препараттар көбінесе жергілікті қолдануға арналса, флуконазол және басқа да кейбір триазолдық саңырауқұлаққа қарсы препараттар жүйелік ем қажет болғанда, олардың қауіпсіздігі жоғары және ауыз арқылы қабылданғанда жақсы сіңірілуіне байланысты артықшылыққа ие. Флуконазолдың әсер ету спектріне Candida түрлерінің көпшілігі (бірақ Candida krusei және Candida glabrata емес), Cryptococcus neoformans, кейбір диморфты саңырауқұлақтар және дерматофиттер кіреді. Көбінесе қолданылатындары:
Вагинадағы ("ашытқы инфекциясы"), жұтқыншақ пен ауыздағы Candida инфекцияларын емдеу. Денсаулығы жақсы иммундық жүйесі бар адамдардағы Candida-ның кейбір жүйелік инфекциялары, соның ішінде қан, бүйрек немесе буындардың инфекциялары. Инфекция жүрекке немесе орталық нерв жүйесіне тараған кезде, сондай-ақ иммундық жүйесі нашарлаған адамдардағы белсенді инфекцияларды емдеу үшін басқа саңырауқұлаққа қарсы препараттар көбінесе артықшылыққа ие. Иммунитеті нашар адамдардағы Candida инфекциясының алдын алу, мысалы, қатерлі ісікке қарсы химиотерапиядан кейін нейтропенияға шалдыққандар, ЖИТС инфекциясы асқандар, трансплантация жасаған науқастар және мерзімінен бұрын туған нәрестелер. Орталық нерв жүйесінің саңырауқұлақтық инфекциясы – криптококкпен жұқтырылған менингоэнцефалитті емдеудегі екінші қатарлы препарат ретінде қолданылады.

Қарсылық

Азоль класындағы препараттарға қарсы микозға қарсы резистенттілік, ұзаққа созылған дәрілік емдеу кезеңінде біртіндеп дамиды, нәтижесінде иммундық қабілеті төмен науқастарда (мысалы, асқынып кеткен ХИВ жұқтырған және ауыз қуысының кандидозы немесе жұтқыншақ кандидозымен емделіп жатқан науқастарда) клиникалық нәтижеге қол жеткізбеуге алып келеді. C. albicans-та резистенттілік 14α-деметилаза ферментін кодтайтын ERG11 геніндегі мутациялар арқылы пайда болады. Бұл мутациялар азоль препаратының байланысуын қозбаламайды, бірақ ферменттің табиғи субстраты – ланостеролдың байланысуына мүмкіндік береді. Осылайша бір азольға қарсы резистенттілік дамыған жағдайда, кластағы барлық препараттарға қарсы резистенттілік пайда болады. C. albicans және C. glabrata қолданатын тағы бір резистенттілік механизмі – АТФ байланыстырушы кассеталар мен маңызды фасилитаторлар суперотбасының тасымалдаушылары арқылы клеткадан азоль препаратын шығару жылдамдығын арттыру. Басқа гендік мутациялар да резистенттіліктің дамуына әсер ететіні белгілі. АҚШ-тың Ауруларды бақылау және алдын алу орталығының мәліметтері бойынша, АҚШ-та Candida штаммдарының шамамен 7%-ы флуконазолға резистентті.

Қарсылықпен күресу

Флуконазолға және оған ұқсас азольдік препараттарға қарсы грибтердің резистенттілігінің артуы тиімді қарсы шараларды жылдам табу қажеттілігін тудырады. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметінше, флуконазолдың қолжетімділігі мен пайдаланудың қарапайымдығы себепті, оның резистенттілігінің өсуі алаңдау тудырады. Кандида инфекциясының – Candida дрожжисінен туындайтын грибок инфекциясының – таралуының күшеюіне қарсы күресудің бір жолы – табиғи компоненттерді коммерциялық грибокқа қарсы препараттармен біріктіретін комбинирленген грибокқа қарсы терапия, бұл резистенттілікпен күресуге көмектеседі. Зерттеулер табиғи заттардың жасуша компоненттерімен нақты әрекеттесетінін, соның салдарынан грибокқа қарсы препараттардың жасуша ішіндегі концентрациясын және тиімділігін арттыратынын көрсетеді. Мысалы, бразилиялық қызыл прополис – араның табиғи өнімі – флуконазолмен бірге C. parapsilosis және C. glabrata сияқты кең таралған дрожжилік инфекциялармен күреседі. Нектондра ланцеолатаның эфир майы, ылғалды тропикалық биомдарға тән ағаш, циклопирокста да сондай рөл атқарады – ол да кең таралған грибокқа қарсы препарат. Бұл фагтар әртүрлі экожүйелердің, соның ішінде адам микробиомының маңызды бөлігі болып табылады. Олардың ерекше қасиеттері – арнайылығы, күші, биологиялық жүйелермен үйлесімділігі және грибоктерді өлтіру қабілеті – оларды терапиялық араласу үшін тартымды кандидаттерге айналдырады. Дегенмен, олардың өндірісін кеңейту, препаратты дайындау, тұрақтандыру және грибтердің резистенттілігінің пайда болуы сынды мәселелер олардың кеңінен қолданылуына кедергі келтіреді. Клиникалық қолдану алдында терапияға арналған фагтарды мұқият тазарту, сипаттау және олардың вируленттілігін растау қажет. Қосымша зерттеулер қажет болғамен, фагтармен емдеу грибокқа қарсы резистенттілікпен күресте үміт береді, бұл басқа терапиялардың шеше алмайтын мәселесі.

Өзара әрекеттесулер

Флуконазол адам цитохромы P450 жүйесінің ингибиторы болып табылады, әсіресе CYP2C19 изоферментінің (шамалы дәрежеде CYP3A4 және CYP2C9). Осыған байланысты, флуконазол осы ферменттермен метаболизденетін кез келген дәрінің метаболизмін төмендетіп, концентрациясын арттырады. Бұған қоса, ол QT аралығына тигізетін ықтимал әсері, QT аралығын ұзартатын басқа да дәрілермен бірге қолданылғанда жүрек аритмиясының қаупін арттырады. Берберин дәріге төзімді Candida albicans инфекцияларында да флуконазолмен синергиялық әсер ететіні көрсетілген. Флуконазол эритромициннің қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін (Х қаупі: комбинациядан қашықтау керек). Флуконазол негізінен фунгистатикалық болып табылады, бірақ дозаға байланысты түрде кейбір организмдерге, атап айтатын болсақ, криптококктарға қарсы фунгицидтік әсер етуі мүмкін.

Фармакокинетика

Ауызға қабылдағаннан кейін флуконазол екі сағат ішінде дерлік толығымен сіңіріледі. Асқазан қышқылының болмауы биологиялық қолжетімділікке елеулі әсер етпейді. Зәрде, көз жасы мен теріде өлшенген концентрациялар плазма концентрациясынан шамамен 10 есе жоғары, ал сілекей, қақырық және қынап сұйықтығының концентрациялары 100 мг мен 400 мг аралығындағы стандартты дозаны қабылдаған кезде плазма концентрациясына шамамен тең болады. Флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңі нөлдік реттілікпен өтеді, және шығарылудың барлық 10% ғана метаболизм арқылы жүзеге асады, ал қалғаны несеппен және термен шығарылады. Бүйрек функциясы нашарлаған пациенттерде артық дозалану қаупі туындайды.

Тарих

Флуконазол 1981 жылы Ұлыбританияда Pfizer компаниясымен патенттелді және 1988 жылы қолдануға түсті.