Введение

Флуконазол – противогрибковый препарат, используемый для лечения ряда грибковых инфекций. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Флуконазол доступен в виде генерического препарата. В 2021 году он был 165-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 3 миллионов рецептов.

Медицинское применение

Флуконазол – противогрибковый препарат первого поколения триазольного ряда. Он отличается от более ранних азольных противогрибковых препаратов (таких как кетоконазол) тем, что в его структуре содержится триазольное кольцо, а не имидазольное. В то время как имидазольные противогрибковые препараты в основном применяются местно, флуконазол и некоторые другие триазольные противогрибковые препараты предпочтительны при необходимости системного лечения благодаря их улучшенной безопасности и предсказуемому всасыванию при пероральном применении. Спектр действия флуконазола охватывает большинство видов Candida (но не Candida krusei и Candida glabrata), Cryptococcus neoformans, некоторые диморфные грибы и дерматофиты, среди прочего. Обычно применяется для:
Лечения несистемных кандидозных инфекций влагалища ("молочницы"), горла и полости рта. Определенных системных инфекций Candida у людей с нормально функционирующей иммунной системой, включая инфекции кровотока, почек или суставов. При поражении сердца или центральной нервной системы обычно предпочтительны другие противогрибковые препараты, а также для лечения активных инфекций у людей с ослабленной иммунной системой. Профилактики инфекций Candida у людей с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты с нейтропенией, вызванной химиотерапией рака, пациенты с развитой ВИЧ-инфекцией, пациенты после трансплантации и недоношенные дети. В качестве препарата второй линии для лечения криптококкового менингоэнцефалита – грибковой инфекции центральной нервной системы.

Сопротивление

Антигрибковая устойчивость к препаратам класса азолов обычно развивается постепенно в ходе длительной лекарственной терапии, приводя к клинической неэффективности у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов с выраженным ВИЧ, получающих лечение от кандидоза полости рта или кандидозного эзофагита). У C. albicans устойчивость возникает вследствие мутаций в гене ERG11, кодирующем 14α-деметилазу. Эти мутации препятствуют связыванию азольного препарата, при этом сохраняя возможность связывания естественного субстрата фермента – ланостерола. Развитие устойчивости к одному азолу таким образом обуславливает устойчивость ко всем препаратам этого класса. Другой механизм устойчивости, используемый как C. albicans, так и C. glabrata, заключается в увеличении скорости выведения азольного препарата из клетки посредством транспортеров АТФ-связывающего кассетного типа и основных транспортеров суперсемейства фасилитаторов. Также известно, что другие мутации генов вносят вклад в развитие устойчивости. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, устойчивость к флуконазолу среди штаммов Candida в США составляет около 7%.

Борьба с сопротивлением

Усиливающаяся устойчивость грибов к флуконазолу и другим азольным препаратам требует оперативного поиска эффективных средств борьбы. Рост устойчивости вызывает опасения, поскольку флуконазол широко используется благодаря своей доступности и простоте применения, согласно данным Всемирной организации здравоохранения. Одним из возможных решений для противодействия растущей распространенности инфекций, вызванных Candida – грибковым инфекциям, вызываемым дрожжевыми грибами Candida – является комбинированная противогрибковая терапия, сочетающая природные компоненты с коммерческими противогрибковыми препаратами для преодоления устойчивости. Исследования показывают, что природные вещества способны специфически взаимодействовать с компонентами клеток, повышая внутриклеточную концентрацию сопутствующих противогрибковых препаратов и их эффективность. Например, бразильский красный прополис, органическая пчелиная смола, проявляет синергизм с флуконазолом в борьбе с распространенными дрожжевыми инфекциями, такими как C. parapsilosis и C. glabrata. Эфирное масло Nectandra lanceolata, вида деревьев, произрастающего во влажных тропических биомах, играет аналогичную роль в сочетании с циклопироксом, другим распространенным противогрибковым препаратом. Эти вирусы являются важными компонентами различных экосистем, включая человеческий микробиом. Их уникальные характеристики, такие как специфичность, эффективность, совместимость с биологическими системами и способность уничтожать грибы, делают их перспективными кандидатами для терапевтических вмешательств. Однако сохраняются проблемы, связанные с масштабируемостью производства, разработкой лекарственных форм, стабильностью и развитием устойчивости грибов, что препятствует их широкому внедрению. Перед клиническим применением фаги, предназначенные для терапии, нуждаются в тщательной очистке, характеристике и подтверждении их вирулентности. Несмотря на необходимость дальнейших исследований, фаготерапия представляется многообещающим подходом в борьбе с противогрибковой устойчивостью, с которой другим методам лечения справиться сложно.

Взаимодействия

Флуконазол является ингибитором системы цитохрома P450 человека, особенно изофермента CYP2C19 (в меньшей степени CYP3A4 и CYP2C9). Следовательно, теоретически флуконазол замедляет метаболизм и повышает концентрацию любого лекарственного средства, метаболизируемого этими ферментами. Кроме того, его потенциальное влияние на интервал QT увеличивает риск развития сердечной аритмии при совместном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Показано, что берберин оказывает синергетический эффект с флуконазолом даже при инфекциях Candida albicans, устойчивых к лекарственным препаратам. Флуконазол может повышать концентрацию эритромицина в сыворотке крови (риск X: избегать комбинирования). Флуконазол преимущественно обладает фунгистатическим действием, однако в зависимости от дозы может проявлять фунгицидное действие в отношении некоторых микроорганизмов, в частности, криптококков.

Фармакокинетика

После перорального приема флуконазол почти полностью абсорбируется в течение двух часов. Биодоступность существенно не изменяется при отсутствии желудочной кислоты. Концентрации в моче, слезах и коже примерно в 10 раз выше, чем концентрация в плазме, тогда как концентрации в слюне, мокроте и вагинальной жидкости приблизительно равны концентрации в плазме при стандартном диапазоне доз от 100 до 400 мг в сутки. Элиминация флуконазола происходит с нулевой кинетикой, и только 10% выводится посредством метаболизма, остальное – с мочой и потом. Пациенты с нарушенной функцией почек подвергаются риску передозировки.

История

Флуконазол был запатентован компанией Pfizer в 1981 году в Соединенном Королевстве и поступил в коммерческое использование в 1988 году.