Мигрень және кластерлік бас ауруларға арналған триптан дәрілері

Кіріспе

Фармацевтикалық препараттар класы

Триптандар – мигрень және кластерлік бас ауруларын емдеуде қолданылатын триптамин негізді препараттар тобы. Бұл препараттар класы алғаш рет 1990 жылдары коммерциялық түрде пайда болды. Жеке бас ауруларды емдеуде тиімді болғанымен, олар профилактикалық ем ретінде қолданылмайды және ауруды емдемейді. Мигреньмен қатар кернеулі бас ауруынан да зардап шегетін адамдарды қоспағанда, олар кернеулі бас ауруын емдеуде тиімді емес. Триптандар басқа да түрлі ауырсынуларды басаңдатпайды. Бұл кластағы препараттар мидағы қан тамырлары мен жүйке ұштарындағы серотониннің 5 HT1B және 5 HT1D рецепторларын стимуляциялайды. Клиникалық қолданысқа алғашқы триптан 1991 жылдан бері сатылып келе жатқан суматриптан болды. Триптандар мигрень мен кластерлік бас ауруларын емдеу үшін қолданылатын, бұрынғы эргатаминдер класын толығымен ығыстырды.

Мигрень

Триптандар қатысты мигрень шабуылын емдеу үшін немесе НҚҚҚ (NSAID) немесе басқа да рецептсіз дәрілерге жауап бермейтін жағдайларда қолданылады. Триптандар көптеген мигреньмен ауыратындарға арналған бірінші қатарлы ем болып табылады. Олар әдеттен тыс немесе тым ауыр мигрень шабуылын, трансформацияланған мигреньді немесе мигренозды күйді (үзіліссіз мигрень) емдеуде тиімді болмауы мүмкін. Триптандар өте тиімді, науқастардың 70-80% жағдайында 30-90 минут ішінде симптомдарды азайтады немесе шабуылды тоқтатады. Мигрень кезінде адамның тері сезімталдығын өлшеу триптандармен емдеуге жауап беретінін анықтауға көмектеседі. Триптандар тері сезімталдығы жоқ адамдарға ең тиімді; егер тері сезімталдығы болса, триптандарды бас ауруы басталғаннан кейін 20 минут ішінде қабылдаған жөн. Балаларда мигреньке ең көп қолданылатын триптандар – ауызға қабылданатын ризатриптан және мұрынға шашыратылатын зольмитриптан.

Дұрыс қабылдау уақыты

Триптанды ауырсыну сезімі пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек ішу керек. Егер мигрень аурамен бірге болса, аура басылғаннан кейін және ауырсыну сезімі пайда болған кезде ішу қажет.

Клестерлік бас ауруы

Триптандар кластерлік бас ауруды емдеуде тиімді. Бұл тері астына берілетін суматриптан және мұрынға шашыратылатын зольмитриптан үшін дәлелденген, соның ішінде 2013 жылғы Кокрейн шолуына сәйкес, суматриптан тиімдірек. Аталған шолуда таблеткалар қолдануға жарамсыз деп саналды.

Биіктіктегі ауру

Бір рет рандомизацияланған бақыланатын зерттеу sumatriptan биіктікке байланысты аурудың алдын алуға көмектесуі мүмкін екенін анықтады.

Қарсы көрсетілімдер

Барлық триптандар жүрек-қан тамырлары аурулары бар науқастарға қарсы көрсетіледі (короналық спазмдар, симптомдық коронарлық артерия ауруы, жүрек шабуылынан немесе инсульттан кейін, бақыланбайтын гипертония, Рейно ауруы, шеткі артерия ауруы). Көптеген триптандар жүктілік және лактация кезеңінде, сондай-ақ 18 жасқа дейінгі науқастарға да қарсы көрсетіледі; бірақ суматриптан және зольмитриптанның мұрынға шашыратылатын спрейлері 12 жастан асқан жастарға да қолдануға рұқсат етілген.

Жағымсыз әсерлер

Егер триптанды дұрыс дозада және жиілікте қолданса, оның жанама әсері аздап болады. Ең көп кездесетін қолайсыз әсер – мигреньдің қайталануы. Жүйелі шолуда «10 мг ризатриптан плацебоға қарағанда қайталану деңгейі жоғары болған жалғыз триптан» екені анықталды. Жүрегіне бұрыннан ауруы бар пациенттерде коронарлық спазмға шабуылдану қаупі бар, және триптан қабылдағаннан кейін жүрекке қатысты жағдайлар сирек кездесуі мүмкін.

Өзара әрекеттесулер

Триптандарды басқа серотонергиялық препараттармен, мысалы, ергота алкалоидтарымен, моноамин оксидаза ингибиторларымен, селективті серотонинді қайта қабылдау ингибиторларымен (СИОКИ), серотонин-норадреналинді қайта қабылдау ингибиторларымен (СНРИ) немесе Сент-Джонс-уртпен бірге қолдану серотонин синдромының (ақыл-ес күйіндегі өзгерістер синдромы, аутономдық тұрақсыздық, нейромискулярлық бұзылыстар және асқазан-ішек жолының симптомдары) пайда болуына себеп болуы мүмкін. Триптандарды ергота алкалоидтарымен бірге қолдану қаупі жоғары болғандықтан қарсы көрсетіледі, себебі коронарлық спазмдар қаупі бар. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер (мысалы, CYP бауыр ферменттері немесе тасымалдаушы ақуыздар арқылы) әр зат үшін әртүрлі болады; көптеген триптандар үшін олар жеңіл немесе байқаылмайды. Элетриптанның қан плазмасындағы деңгейі CYP3A4 қуатты ингибиторларымен, ал фроватриптанның деңгейі флувоксамин сияқты CYP1A2 ингибиторларымен жоғарылайды. Триптандардың қан тамырларындағы (құрылымын тарылтады) және мидағы жүйке аяқтарындағы 5 HT1B және 5 HT1D серотонин рецепторларына әсері, сондай-ақ кейіннен CGRP және P заты сияқты қабынуға қарсы нейропептидтердің босатылуын тежеуі. 5 HT рецепторлары жеті түрлі отбасыға бөлінеді: 5 HT1-ден 5 HT7-ге дейін. Барлық рецепторлар G белоктарымен байланысқан рецепторлар болып табылады, жеті трансмембраналық домендері бар, тек 5 HT3 рецепторынан басқа, ол лигандқа байланысқан иондық канал болып табылады. Әр отбасыдағы аминқышқылдарының тізбегінде жоғары гомология байқалады. Әр отбасы бірдей екінші хабаршы жүйелерімен байланысады. 5 HT1 субтипіне 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1D, 5 HT1E және 5 HT1F рецепторлары жатады. Барлық 5 HT1D рецепторлары аденолатциклазаның ингибициясына байланысқан. Фармакологиялық тұрғыдан 5 HT1B және 5 HT1D рецепторларын ажырату қиын болды. 5 HT1B және 5 HT1D рецепторлары үшін екі түрлі генді клондағаннан кейін, олардың әртүрлі тіндерде таралуы мен экспрессиясы туралы жақсы түсінік алынды, бірақ ми тінінде олар бірнеше аймақта біртіндеп араласады. Көптеген сүтқоректілер, соның ішінде адамдар, орталық жүйке жүйесінде кеңінен таралған 5 HT1D байланысу орындарына ие. 5 HT1D рецепторлары мидың барлық аймақтарында кездеседі, бірақ олардың саны әр аймақта әртүрлі. Бас ауруының маңызды бастамасы тригеминоваскулярлық афференттік жүйкелердің белсендірілуі болып табылады, олар белсендірілген кезде CGRP, P заты және нейрокинин А сияқты нейропептидтерді босатады. Сондай-ақ, олар сенсорлық афференттердің сезімталдығын арттыру үшін маңызды нейрогендік қабыну реакциясын күшейтеді, сондай-ақ бас ауруын орталық жүйке жүйесінде тарату мен тудыру процесіне қатысады. Суматриптан және басқа да ұқсас қосылыстармен бірге қолданған кезде 5 HT1D преъюнкциялық 5 HT1D рецепторларына әсер ететін 5 HT1D нейрогендік қабынуды тежеуге жауапты екені анықталды.

Combination of triptans with other serotonergic drugs such as ergot alkaloids, monoamine oxidase inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) or St John's wort has been alleged to induce symptoms of a serotonin syndrome (a syndrome of changes in mental status, autonomic instability, neuromuscular abnormalities, and gastrointestinal symptoms), Combining triptans with ergot alkaloids is contraindicated because of the danger of coronary spasms. Pharmacokinetic interactions (for example, mediated by CYP liver enzymes or transporter proteins) are different for the individual substances; for most triptans, they are mild to absent. Eletriptan blood plasma levels are increased by strong inhibitors of CYP3A4, and frovatriptan levels by CYP1A2 inhibitors such as fluvoxamine. effects on serotonin 5 HT1B and 5 HT1D receptors in blood vessels (causing their constriction) and nerve endings in the brain, and subsequent inhibition of pro inflammatory neuropeptide release, including CGRP and substance P. Triptans are selective agents for 5 HT1B and 5 HT1D

5 HT receptors are classified into seven different families named 5 HT1 to 5 HT7. All receptors are G protein coupled receptors with seven transmembrane domains with the one exception of 5 HT3 receptor which is a ligand gated ion channel. There is a high homology in the amino acid sequence within each family. Each family couples to the same second messenger systems. Subtypes of 5 HT1 are the 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1D, 5 HT1E and 5 HT1F receptors. All 5 HT1D receptors are coupled to inhibition of adenylate cyclase. 5 HT1B and 5 HT1D receptors have been difficult to distinguish on a pharmacological basis. After cloning two distinct genes for 5 HT1B and 5 HT1D receptors, a better insight into distribution and expression in different tissues was gained, except in brain tissue where they are overlapping in several areas. Most mammalian species, including humans, have 5 HT1D binding sites widely distributed throughout the central nervous system. 5 HT1D receptors are found in all areas of the brain but they differ in quantity at each area. An important initiator of head pain is suggested to be the activation of trigeminovascular afferent nerves which upon activation releases neuropeptides such as CGRP, substance P and neurokinin A. Also they are thought to promote neurogenic inflammatory response important for sensitization of sensory afferents, and also transmission and generation of head pain centrally. 5 HT1D has been found responsible for inhibition of neurogenic inflammation upon administration with sumatriptan and other related compounds that act on prejunctional 5 HT1D receptors.

Салыстыру

+ Триптандардың салыстырмалы фармакологиясы, ауызға қабылдауға арналған препараттар! ! Биожетімділік (%) ! ! log D pH 7.4 ! ! Tmax (сағ) ! ! T1/2 (сағ) ! ! Метаболизм ! ! Доза (мг) Суматриптан Imitrex Glaxo Smith Kline 5 HT1B/D 7.9–8.5 14–17 –1.3 2–2.5 2.5 MAO A 25, 50, 100 Золмитриптан Zomig Grünenthal 5 HT1B/D 9.2 40 –0.7 1.5–2 2–3 MAO A CYP1A2 2.5, 5 Наратриптан Amerge Glaxo Smith Kline 5 HT1B/D 8.3 70 –0.2 2–3 6 көптеген CYP ферменттері MAO A 1, 2.5 Ризатриптан Maxalt Merck 5 HT1B/D 7.7 45 –0.7 1–1.5 2–2.5 MAO A 5, 10 Алмотриптан Axert Almirall Prodesfarma 5 HT1B/D 5 HT1F 7.8 70 +0.35 2.5 3.6 CYP2D6 CYP3A4 MAO A 6.25, 12.5 Элетриптан Relpax Pfizer 5 HT1B/D 5 HT1F 8.9 50 +0.5 1–2 3.6–5.5 CYP3A4 20, 40, 80 Фроватриптан Frova Vernalis 5 HT1B/D 8.4 24–30 2–4 26 CYP1A2 2.5

Золмитриптан басқа триптандардан өзгеше, себебі ол белсенді N-десметил метаболитіне айналады, ол 5 HT1D және 5 HT1B рецепторларына жоғары аффиниттілікке ие; екі заттың да биологиялық жартылай өмір сәуірге дейін 2-ден 3 сағатқа дейін созылады. Олар плазмадағы ұзақ жартылай өмір сәуірге және жоғары ауыз арқылы берілетін биожетімділікке байланысты суматриптаннан жақсырақ.

1960 жылдардың соңында жүргізілген зерттеулер 5 HT, норадреналин және эрготамин тудырған вазоконстрикция мигрень шабуылдарын азайтуға көмектеседі екенін көрсетті. Патрик П. А. Хамфри және басқалар Glaxo компаниясында 5 HT рецепторын зерттеуді бастады, мақсаты – аз жанама әсерлері бар тікелей 5 HT агонистін табу еді. Олар мигреньге қарсы препарат үшін 5 HT1 рецепторын белсендіру арқылы 5 HT әсерін жетілдіру бойынша жұмыстарын жалғастырды. Ұдайы жүргізілген жұмыстар қазіргі кезде алғашқы 5 HT1 агонисті ретінде белгілі, 5 HT1D/B рецепторларына және аффиниттілігі төмен 5 HT1F рецепторына таңдамалы суматриптанды әзірлеуге әкелді. 1991 жылы суматриптан Нидерландыда клиникалық қолдануға қолжетімді болды, ал 1993 жылы – АҚШ-та. Алайда, оның әрекет ету механизмі туралы пікірталас әлі де жалғасуда және бүгінгі күнге дейін толыққанды түсініксіз болып қалуда. Кейін Майк Московиц «нейрондық экстравазация» теориясын ұсынды, бұл суматриптан мигрень шабуылдарында тікелей нейрондық әсерге ие болуы мүмкін екенін көрсететін алғашқы белгі болды. Суматриптан 5 HT1D/B рецепторларына селективтілігін жақсарту үшін әзірленген басқа триптандардың прототипі болды. Ұлыбританияда препараттың саудалық атауы Imigran Recovery. Imitrex STATDose патенті 2006 жылдың желтоқсан айында аяқталды, ал инъекциялық суматриптан 2008 жылдың тамызында жалпы қолданысқа арналған препарат ретінде қолжетімді болды. Sumavel Dosepro – инесіз инъекциялық суматриптанды енгізуге арналған құрал, ол 2009 жылдың шілдесінде АҚШ-та FDA тарапынан мақұлданды. Суматриптан 2009 жылдың соңында АҚШ-та жалпы қолданысқа арналған препарат ретінде қолжетімді болды. Бұрын ол Румынияда Imigran брендімен рецептсіз сатылатын, бірақ 2014 жылдың тамызынан бастап рецепт қажет. Zecuity, суматриптанды трансдермалды жама ретінде қолдануға арналған препарат, 2013 жылдың қаңтарында АҚШ-тың FDA тарапынан мақұлданды. Наратриптан Германия мен Бразилияда рецептсіз сатылады.