Введение

Класс фармацевтических препаратов

Триптаны – это семейство препаратов на основе триптамина, используемых для купирования приступов при лечении мигрени и кластерных головных болей. Этот класс препаратов был впервые представлен на рынке в 1990-х годах. Хотя они эффективны при лечении отдельных головных болей, они не обеспечивают профилактическое лечение и не считаются средством от мигрени. Они не эффективны при лечении головной боли напряжения, за исключением людей, которые также страдают мигренью. Триптаны не облегчают другие виды боли. Препараты этого класса действуют как агонисты серотониновых рецепторов 5-HT1B и 5-HT1D в кровеносных сосудах и нервных окончаниях головного мозга. Первым клинически доступным триптаном был суматриптан, который продается с 1991 года. Триптаны во многом заменили эрготамины – более старый класс препаратов, используемых для облегчения мигрени и кластерных головных болей.

Мигрень

Триптаны используются для лечения тяжелых приступов мигрени или приступов, не поддающихся лечению НПВП или другими безрецептурными препаратами. Триптаны – это средство второго ряда, подходящее для многих пациентов с типичными приступами мигрени. Они могут быть неэффективны при атипичных или особенно тяжелых приступах мигрени, трансформированной мигрени или статусу мигренозусу (непрерывной мигрени). Триптаны обладают высокой эффективностью, уменьшая симптомы или купируя приступ в течение 30–90 минут у 70–80% пациентов. Анализ, определяющий чувствительность кожи во время приступа мигрени, может указать на вероятность ответа на лечение триптанами. Триптаны наиболее эффективны у пациентов без повышенной чувствительности кожи; при наличии повышенной чувствительности кожи рекомендуется принимать триптаны в течение двадцати минут от начала головной боли. Пероральный ризатриптан и назальный золмитриптан – наиболее часто используемые триптаны для лечения мигрени у детей.

Правильное время приема

Триптаны следует принимать как можно скорее после начала приступа боли. При мигрени с аурой их следует принимать после завершения ауры и с началом боли.

Клестерная головная боль

Триптаны эффективны для лечения кластерной головной боли. Это было продемонстрировано для подкожного суматриптана и интраназального зольмитриптана, причем, согласно обзору Кокрейна 2013 года, первый из них более эффективен. В данном обзоре таблетки не рассматривались как подходящие.

Высоточная болезнь

Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что суматриптан может предотвратить горную болезнь.

Противопоказания

Все триптаны противопоказаны пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (коронарные спазмы, симптоматическая ишемическая болезнь сердца, после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, неконтролируемая артериальная гипертензия, болезнь Рейно, заболевания периферических артерий). Большинство триптанов также противопоказаны при беременности и грудном вскармливании, а также пациентам младше 18 лет, однако назальные спреи суматриптана и золмитриптана одобрены для применения у подростков старше 12 лет.

Побочные эффекты

Триптаны имеют немного побочных эффектов при правильной дозировке и частоте применения. Наиболее частым нежелательным эффектом является повторное возникновение мигрени. Систематический обзор показал, что "ризатриптан в дозе 10 мг был единственным триптаном, у которого частота повторных приступов была выше, чем при приеме плацебо". Существует теоретический риск коронарного спазма у пациентов с установленным заболеванием сердца, и сердечно-сосудистые события после приема триптанов могут возникать крайне редко.

Взаимодействия

Сочетание триптанов с другими серотонинергическими препаратами, такими как алкалоиды спорыньи, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или зверобой продырявленный, может приводить к развитию серотонинового синдрома (синдрома, характеризующегося изменением психического статуса, автономной нестабильностью, нервно-мышечными нарушениями и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта). Комбинирование триптанов с алкалоидами спорыньи противопоказано из-за опасности коронарного спазма. Фармакокинетические взаимодействия (например, опосредованные ферментами печени CYP или транспортными белками) различаются для отдельных веществ; для большинства триптанов они незначительны или отсутствуют. Уровни элетриптана в плазме крови повышаются под воздействием сильных ингибиторов CYP3A4, а уровни фроватриптана – под воздействием ингибиторов CYP1A2, таких как флувоксамин. Механизм действия триптанов основан на воздействии на серотониновые рецепторы 5 HT1B и 5 HT1D в кровеносных сосудах (вызывая их сужение) и нервных окончаниях головного мозга, а также на последующей ингибиции высвобождения провоспалительных нейропептидов, включая CGRP и субстанцию P. Триптаны являются селективными агонистами 5 HT1B и 5 HT1D рецепторов.

Серотониновые (5 HT) рецепторы классифицируются на семь различных семейств, обозначаемых как 5 HT1–5 HT7. Все рецепторы, за исключением 5 HT3, который является лиганд-зависимым ионным каналом, являются G-белок-связанными рецепторами с семью трансмембранными доменами. В пределах каждого семейства наблюдается высокая гомология аминокислотных последовательностей. Каждое семейство связано с одними и теми же вторичными системами передачи сигнала. Подтипами 5 HT1 являются рецепторы 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1D, 5 HT1E и 5 HT1F. Все 5 HT1D рецепторы связаны с ингибированием аденилатциклазы. Фармакологическое различие между 5 HT1B и 5 HT1D рецепторами затруднено. После клонирования двух различных генов, кодирующих 5 HT1B и 5 HT1D рецепторы, было получено более глубокое понимание их распределения и экспрессии в различных тканях, за исключением ткани мозга, где они перекрываются в нескольких областях. У большинства видов млекопитающих, включая человека, имеются 5 HT1D-связывающие участки, широко распространенные по всей центральной нервной системе. Рецепторы 5 HT1D обнаружены во всех областях мозга, но их количество варьируется в зависимости от области. Важным инициатором головной боли предположительно является активация тригеминоваскулярных афферентных нервов, которая при активации высвобождает нейропептиды, такие как CGRP, субстанция P и нейрокинин A. Считается также, что они способствуют нейрогенному воспалительному ответу, который важен для сенсибилизации сенсорных афферентов, а также для центральной передачи и генерации головной боли. Показано, что 5 HT1D отвечает за ингибирование нейрогенного воспаления при применении суматриптана и других родственных соединений, действующих на пресинаптические 5 HT1D рецепторы.

Сравнение

+ Сравнительная фармакология триптанов, пероральные формы! ! Биодоступность (%) ! ! log D pH 7.4 ! ! Tmax (ч) ! ! T1/2 (ч) ! ! Метаболизм ! ! Доза (мг) Суматриптан Imitrex Glaxo Smith Kline 5 HT1B/D 7.9–8.5 14–17 –1.3 2–2.5 2.5 MAO A 25, 50, 100 Зольмитриптан Zomig Grünenthal 5 HT1B/D 9.2 40 –0.7 1.5–2 2–3 MAO A CYP1A2 2.5, 5 Наратриптан Amerge Glaxo Smith Kline 5 HT1B/D 8.3 70 –0.2 2–3 6 многие CYP MAO A 1, 2.5 Ризатриптан Maxalt Merck 5 HT1B/D 7.7 45 –0.7 1–1.5 2–2.5 MAO A 5, 10 Алмотриптан Axert Almirall Prodesfarma 5 HT1B/D 5 HT1F 7.8 70 +0.35 2.5 3.6 CYP2D6 CYP3A4 MAO A 6.25, 12.5 Элетриптан Relpax Pfizer 5 HT1B/D 5 HT1F 8.9 50 +0.5 1–2 3.6–5.5 CYP3A4 20, 40, 80 Фроватриптан Frova Vernalis 5 HT1B/D 8.4 24–30 2–4 26 CYP1A2 2.5

Зольмитриптан отличается от других триптанов тем, что он превращается в активный N-десметилметаболит, который обладает более высокой аффинностью к 5 HT1D и 5 HT1B рецепторам; оба вещества имеют биологический период полувыведения от 2 до 3 часов. Они превосходят суматриптан благодаря более длительному периоду полувыведения в плазме и более высокой пероральной биодоступности.

Позже, в 1960-х годах, исследования показали, что вазоконстрикция, вызванная 5-HT, норадреналином и эрготамином, может уменьшить приступы мигрени. Патрик П. А. Хамфри и другие исследователи в Glaxo начали изучать 5-HT рецептор, чтобы обнаружить более прямой 5-HT агонист с меньшим количеством побочных эффектов. Они продолжали разрабатывать и работать над желаемым действием на 5-HT посредством активации 5-HT1 рецептора для лекарства от мигрени. Продолжающаяся работа привела к разработке суматриптана, который теперь известен как первый 5-HT1 агонист, селективный для 5-HT1D/B рецепторов, а также 5-HT1F рецептора с меньшей аффинностью. К 1991 году суматриптан стал доступен для клинического применения в Нидерландах, а в 1993 году – в США. Однако всегда велись споры о механизме его действия, и он до сих пор остается неясным. Позже Майк Московиц предложил теорию о «нейронной экстравазации», и это было первым указанием на то, что суматриптан может оказывать прямое нейронное воздействие при приступах мигрени. Суматриптан стал прототипом для других триптанов, разработанных для повышения селективности к 5-HT1D/B рецепторам. Торговое название безрецептурного препарата в Великобритании – Imigran Recovery. Патент на Imitrex STATDose истек в декабре 2006 года, а инъекционный суматриптан стал доступен в виде генерической формулы в августе 2008 года. Sumavel Dosepro – это инъекционный суматриптан, который можно вводить без иглы, и был одобрен FDA в США в июле 2009 года. Суматриптан стал доступен в качестве дженерика в США в конце 2009 года. Ранее он продавался без рецепта в Румынии под брендом Imigran; однако с августа 2014 года требуется рецепт. Zecuity, трансдермальный пластырь с суматриптаном, был одобрен FDA США в январе 2013 года. Наратриптан доступен без рецепта в Германии и Бразилии.