Семіздікке қарсы препараттар: түрлері мен әсер ету механизмі

Кіріспе

Фармакологиялық агенттер класы

Семіздікке қарсы дәрілер немесе салмақ жоғалту дәрілері – артық дене майларын азайтуға немесе бақылауға арналған фармакологиялық агенттер. Бұл дәрілер адам организмінің негізгі процесінің бірі – салмақ реттелуін өзгертеді: тәбетті азайту арқылы энергия мөлшерін кеміту, энергия шығынын арттыру, майлы тіндерден арық тіндерге қоректік заттарды қайта бағыттау немесе калориялардың сіңуіне кедергі келтіру. Салмақ жоғалтуға арналған дәрілер ХХ ғасырдың басынан бері жасалып келеді, ал көптеген препараттар жағымсыз әсерлері, соның ішінде өлім жағдайларына байланысты тыйым салынды немесе нарықтан алынды; басқалары тиімсіз болып шықты. Көптеген ертерек препараттар амфетамин сияқты стимуляторлар болғанымен, 2020 жылдардың басында GLP-1 рецепторларының агонистері салмақ жоғалту үшін танымал болды. Лираглутид, налтрексон/бупропион, орлистат, семаглутид және тирзепатид препараттары АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан калориясы төмен диетамен және физикалық белсенділікті арттырумен бірге салмақты басқару үшін мақұлданған. 2022 жылға дейін салмақты ұзақ мерзімді түрде азайтуда бариатриялық хирургиядан тиімді дәрі-дәрмектер жоқ. Lorcaserin (Belviq) салмақ жоғалтуға арналған FDA мақұлдауына ие болды, бірақ қауіпсіздік туралы клиникалық сынақ қатерлі ісік ауруының көбеюін көрсеткендіктен нарықтан алынды. Каннабиноид рецепторларының антагонисттері семіздікті емдеу үшін әзірленді, себебі зерттеушілер каннабиноид агонистерінің (мысалы, каннабистің негізгі фармакологиялық белсенді компоненті ТГК) тәбетті арттыратынын анықтады. Алайда, осы кластағы кейбір препараттар, мысалы римонабант, психикалық денсаулық және суицид қаупіне байланысты нарықтан алынды немесе әзірлеу тоқтатылды. Миға емес, тек перифериялық тіндерге ғана әсер ететін препараттар жасалуда, бұл жағымсыз әсерлерді азайтуға мүмкіндік береді. GLP-1 агонисттері, мысалы тирзепатид, семаглутид және лираглутид асқазанның босауын баяулатады және сонымен қатар тәбетке неврологиялық әсер етеді. GLP-1 агонисттері немесе GLP-1 және/немесе глюкагон немесе GIP рецепторларының қос/үштік агонисттері энергия мөлшерін азайту арқылы ғана әрекет ете ме, әлде энергия шығынын да арттыра ма, әлі белгісіз. Кейбір салмақ жоғалту дәрілері серотонин, допамин және норадреналин нейротрансмиттерлеріне әсер ете отырып, тәбетті азайтады.

Anti obesity medication or weight loss medications are pharmacological agents that reduce or control excess body fat. These medications alter one of the fundamental processes of the human body, weight regulation, by: reducing appetite and consequently energy intake, increasing energy expenditure, redirecting nutrients from adipose to lean tissue, or interfering with the absorption of calories. Weight loss drugs have been developed since the early twentieth century, and many have been banned or withdrawn from the market due to adverse effects, including deaths; other drugs proved ineffective. Although many earlier drugs were stimulants such as amphetamines, in the early 2020s, GLP 1 receptor agonists became popular for weight loss. The medications liraglutide, naltrexone/bupropion, orlistat, semaglutide, and tirzepatide are approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for weight management in combination with reduced calorie diet and increased physical activity. As of 2022, no medication has been shown to be as effective at long term weight reduction as bariatric surgery. Lorcaserin (Belviq) was FDA approved for weight loss but was withdrawn from the market because a safety clinical trial shows an increased occurrence of cancer. Cannabinoid receptor antagonists were developed to treat obesity because researchers noticed that cannabinoid agonists (such as THC, the main pharmacologically active component of cannabis), increased appetite. However, some drugs in this class such as rimonabant were withdrawn or ceased development to concerns about mental health and suicide. More selective drugs—some are in development that act only in peripheral tissues, not the brain—may be able to achieve this result with fewer adverse effects. GLP 1 agonists such as tirzepatide, semaglutide, and liraglutide slow gastric emptying and also have neurologically driven effects on appetite. It is unknown if GLP 1 agonists or dual/triple agonists of GLP 1 and/or the glucagon or GIP receptors act solely by reducing energy intake or if they also increase energy expenditure. Some weight loss drugs act on the neurotransmitters serotonin, dopamine, and norepinephrine to reduce appetite.

Энергия шығыстары

Бета 2 адренергиялық рецепторларға әсер ететін адренергиялық агонисттер энергия жұмсалуын арттырады. Мысалы, кленбутерол сияқтылары салмақ жоғалту үшін медициналық мақұлдаусыз қолданылғанымен, жүрекке қауіпті болуына байланысты ешқайсысы да осы мақсатта мақұлдама алған жоқ. Амфетаминнің семіздікке қарсы әсері, миға әсер етіп энергия қабылдауды азайтудан басқа, бета-2 адренергиялық рецептор арқылы да орындалады. Қолданыстан алынған 2,4-динитрофенол препараты митохондрия тиімділігін төмендету арқылы энергия жұмсалуын арттырады (деңгейлеуші зат). Фибробласт өсу факторы 21 рецептор агонисттері және FGF 21 белсенділігін арттыратын препараттар семіздікке байланысты ауруларды зерттеу үшін қолданылады; олар энергия жұмсалуын арттыра алады және бірнешеуі адамдарда сынақтан өткен. Қалқанша без гормондары, тағы бір ерте салмақ жоғалту препараты, энергия жұмсалуын арттырды, бірақ жүрек қауіптері мен басқа да қолайсыз әсерлерге байланысты салмақ жоғалту үшін қолдану тоқтатылды. Қалқанша без гормонының бета рецепторына әсер ететін селективті тиромиметикалар, қалқанша без гормондарының пайдалы жылу тудыратын әсерін азырақ қолайсыз әсерлермен көрсетуге мүмкіндік береді, бірақ 2023 жылға дейін ешқайсысы да мақұлдама алған жоқ.

Екеуі де

Амилиннің аналогтары энергия қабылдауды азайтуға және энергия шығындалуын арттыруға қабілетті, сондай-ақ синергиялық эффект алу үшін лептиннің аналогтарымен бірге қолдануға болады. Клиникалық сынақтарда семаглутидпен бірге қолданылған қос амилин және кальцитонин рецепторының агонисті кагрилинтид, семаглутидтің өзіне қарағанда салмақ жоғалтуға көмектесуде тиімдірек болды. Глюкагон рецепторларының агонисттері адамдарда энергия қабылдауды азайтуға және энергия шығындалуын арттыруға мүмкіндік береді. Олар гипергликемия тудыруы мүмкін болғандықтан, гипогликемияға қарсы препараттармен, мысалы GLP 1 немесе GIP рецепторларының агонисттерімен біріктіру ұсынылады.

Басқа механизмдер

Бимагрумаб, зертханалық препарат, миостатин әрекетін тежеу арқылы жұмыс істейді, ол қаңқа бұлшық еттерінің мөлшерін шектейді. Препарат семіз адамдарда майлы массаны азайтумен қатар, арық массаны арттыру қабілетін көрсетті, бұл пайдалы, себебі артық маймен байланысты қауіптерді азайта отырып, энергия жұмсалуын сақтайды немесе арттырады. Орлистат қолданудың мүмкін болатын жанама әсері – жиі майлы ішек қозғалысы (стеаторрея). Бастапқыда тек рецепт бойынша ғана қолжетімді болған, ол 2007 жылдың ақпанында FDA-ның рецептсіз сатуға рұқсат беруімен мақұлданды. 2010 жылдың мамырында АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) осы препаратты қолдану кезінде сирек кездесетін, ауыр бауыр зақымдануы туралы жаңа қауіпсіздік ақпаратын қосу үшін Xenical препаратының жаңартылған таңбасын мақұлдады. 2010 жылғы 2-фазалық сынақтарда цетилистат салмақты айтарлықтай төмендеткені және орлистатқа қарағанда жақсы көтерілгені анықталды. SGLT2 ингибиторлары күнделікті несеппен глюкоза шығаруға себеп болады және 2-типті диабеті бар адамдарда орташа, тұрақты салмақ жоғалтумен байланысты. Энергия қабылдаудың өтелуіне байланысты салмақ жоғалту күтілгеннен аз, бірақ GLP 1 рецепторларының агонистерімен бірге қолданғанда қосымша әсер етеді.

Тарих

Ең алғашқы салмақ жоғалтуға жасалған тырысыштарды б.з. II ғасырында Ефестік Соран, грек дәрігері сипаттаған. Ол лаксативтер мен құсық тудыратын дәрілер, сондай-ақ жылу, массаж және жаттығулар тағайындаған. Бұл емдеу әдісі мың жылдан астам уақыт бойы басты ем болып келді. 1920-1930 жылдарға дейін жаңа емдеулер пайда бола бастады. Қалқанша безінің гормоны гипотиреозды емдеуде тиімді болғандықтан, еутиреозды адамдарда семіздікке қарсы танымал емге айналды. Ол аз эффект берді, бірақ жүрек айну мен ұйқының бұзылуы сияқты гипертиреоз симптомдарын қосалқы әсер ретінде тудырды. 2,4 Динитрофенол (DNP) 1933 жылы енгізілді; ол митохондриялардағы тотығу фосфорилирлеудің биологиялық процесін бұзып, олардың АТФ орнына жылу өндіруіне себеп болды. Дозаны артық қолдану салдарынан қауіпті гипертермия туды, ал DNP кейбір қолданушыларда катарактаға да әкелді. 1938 жылы Азық-түлік, дәрі-дәрмек және косметика заңы қабылданғаннан кейін, FDA адамдарға DNP қолдануға тыйым салды. Амфетаминдер (Бензедрин ретінде сатылды) 1930-шы жылдардың соңында салмақ жоғалту үшін танымал болды. Олар негізінен тәбетті басу арқылы әрекет етті және сергектікті арттыру сияқты қосымша пайдалы әсерлері болды. Амфетаминдерді қолдану келесі онжылдықтарда, соның ішінде Obetrol және «көктөбе диета таблеткасы» режиміне дейін артты. Бұл тәулік бойы қабылданатын, салмақ жоғалтуға көмектеседі деп есептелген бірнеше таблеткалардың комбинациясы болды. Типик режимге амфетамин сияқты стимуляторлар, сондай-ақ қалқанша безінің гормоны, диуретиктер, дигиталис, лаксативтер және көбінесе стимуляторлардың жанама әсерлерін басу үшін барбитураттар кірді. Бұл комбинация оны қабылдағандардың 30 пайызына дейін жүрек клапандарының ауруын тудыруы мүмкін екендігіне дәлелдер жиналды, нәтижесінде 1997 жылдың қыркүйегінде фенфен және дексфенфлурамин нарықтан алынып тасталды. 2020 жылдардың басында семаглутид немесе тирзепатид сияқты GLP-1 рецептор агонисттері салмақ жоғалту үшін танымал болды, өйткені олар бұрынғы препараттарға қарағанда тиімдірек болды, бұл 2-ші типті диабетке шалдыққан пациенттерге осы препараттарды тағайындауға себеп болды, бұл олардың бастапқы мақсаты еді.

The first described attempts at producing weight loss are those of Soranus of Ephesus, a Greek physician, in the second century AD. He prescribed elixirs of laxatives and purgatives, as well as heat, massage, and exercise. This remained the mainstay of treatment for well over a thousand years. It was not until the 1920s and 1930s that new treatments began to appear. Based on its effectiveness for hypothyroidism, thyroid hormone became a popular treatment for obesity in euthyroid people. It had a modest effect but produced the symptoms of hyperthyroidism as a side effect, such as palpitations and difficulty sleeping. 2,4 Dinitrophenol (DNP) was introduced in 1933; this worked by uncoupling the biological process of oxidative phosphorylation in mitochondria, causing them to produce heat instead of ATP. Overdose caused fatal hyperthermia and DNP also caused cataracts in some users. After the passage of the Food, Drug, and Cosmetic Act in 1938, the FDA banned DNP for human consumption. Amphetamines (marketed as Benzedrine) became popular for weight loss during the late 1930s. They worked primarily by suppressing appetite, and had other beneficial effects such as increased alertness. Use of amphetamines increased over the subsequent decades, including Obetrol and culminating in the "rainbow diet pill" regime. This was a combination of multiple pills, all thought to help with weight loss, taken throughout the day. Typical regimens included stimulants, such as amphetamines, as well as thyroid hormone, diuretics, digitalis, laxatives, and often a barbiturate to suppress the side effects of the stimulants. Evidence mounted that the combination could cause valvular heart disease in up to 30 percent of those who had taken it, leading to withdrawal of fen phen and dexfenfluramine from the market in September 1997. In the early 2020s, GLP 1 receptor agonists such as semaglutide or tirzepatide became popular for weight loss because they are more effective than earlier drugs, causing a shortage for patients prescribed these medications for type 2 diabetes, their original indication.

Пациенттер саны

АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы мен Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі ересектерге арналған салмақ жоғалту дәрі-дәрмектерін, кем дегенде 30 дене массасы индексі (ДМИ) немесе кем дегенде 27 ДМИ және кем дегенде бір салмаққа байланысты қосымша ауруы бар ересектерге мақұлдады. Бұл пациенттер тобының денсаулыққа қауіптері бастапқы деңгейде жеткілікті жоғары саналады, сондықтан семіздікке қарсы дәрі-дәрмектерді қолдану орынды деп есептеледі. Американдық педиатрия академиясы бұрынғыда жасөспірімдерде салмақ жоғалту дәрілерін қолдауға қарсы болған, бірақ 2023 жылы жаңа нұсқаулар жариялады. Қазір ол 12 жасқа толған немесе одан үлкен кейбір артық салмақты балаларға салмақ жоғалту үшін дәрі-дәрмектерді қарастыруды ұсынады. Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі 12 жасқа толған және одан үлкен балаларға, олардың жасына сәйкес ДМИ 95-ші перцентильде және белгілі бір салмақта болған жағдайда семаглутидті мақұлдады.

АҚШ FDA мақұлдаған

АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) семіздікке қарсы дәрі-дәрмектерді диета мен жаттығуларға қосымша терапия ретінде, өмір салтын өзгерту жеткілікті салмақ жоғалтуға әкелмейтін адамдарға бекітеді. АҚШ-та семаглутид (Wegovy) созылмалы салмақты басқару үшін FDA-мен мақұлданған. FDA нұсқаулықтарында көрсетілгендей, емдеу нәтижесінде салмақ жоғалту плацебодан статистикалық жағынан айтарлықтай жоғары болса және жалпы алғанда, алты ай ішінде дене салмағының кемінде бес пайызы, негізінен май массасынан болса, емделуге рұқсат етілуі мүмкін. Кейбір басқа да салмақ жоғалту дәрілері – стимуляторлар, олар тек қысқа мерзімді қолдануға ұсынылады, сондықтан айлар немесе жылдар бойы салмағын азайту қажет болатын науқастар үшін пайдасы шектеулі. 2022 жылға қарай, жалпы салмақ жоғалтудың 5 пайызынсыз май массасын азайтатын дәрі-дәрмектерді мақұлдауға жол жоқ, тіпті олар метаболикалық денсаулықты айтарлықтай жақсартса да; сондай-ақ, салмақ жоғалтуды сақтауға көмектесетін дәрі-дәрмектер үшін де мақұлдау жоқ, бірақ бұл салмақ жоғалтудан гөрі қиын болуы мүмкін. +Дәрі-дәрмектің атауы Саудалық атауы Әрекет механизмі Қазіргі FDA статусы Плацебоға түзетілген салмақ жоғалту пайызы (зерттелген ең жоғары доза) Семаглутид Wegovy GLP-1 рецепторының агонисі Салмақты басқару (созылмалы) үшін мақұлданған 12% Фентермин/топирамат Qsymia Фентермин – амфетаминнің алмастырылған түрі, ал топираматтың әрекет механизмі белгісіз Салмақты басқару (қысқа мерзімді) үшін FDA-мен мақұлданған, бірақ Еуропалық дәрілік агенттіктің мақұлдауы жоқ 10% немесе Налтрексон/бупропион Contrave АҚШ және Еуропалық Одақта салмақты басқару (созылмалы) үшін мақұлданған 5% Gelesis 100 Plenity Ауыздық гидрогель Салмақты басқару (созылмалы) үшін FDA-мен мақұлданған, бірақ Америкалық гастроэнтерология қауымдастығы дәлелдердің жетіспеуіне байланысты оның қолданылуын клиникалық зерттеулермен шектеуді ұсынады 2% Орлистат Xenical Абсорбцияны тежеуші Салмақты басқару (созылмалы) үшін мақұлданған; пайыз көрсетілмеген Фентермин Амфетаминнің алмастырылған түрі Салмақты басқару (қысқа мерзімді) үшін мақұлданған Метамфетамин Desoxyn Амфетаминнің алмастырылған түрі Салмақты басқару (қысқа мерзімді) үшін мақұлданған Тирзепатид Zepbound GLP-1 және GIP рецепторларының қос агонисі Салмақты басқару (созылмалы) үшін FDA-мен мақұлданған; EMA мақұлдауы күтілуде.

The US Food and Drug Administration (FDA) approves anti obesity medications as an adjunctive therapy to diet and exercise for people for whom lifestyle changes do not result in sufficient weight loss. In the United States, semaglutide (Wegovy) is approved by the FDA for chronic weight management. The FDA guidelines say that a therapy may be approved if it results in weight loss that is statistically significant greater than placebo and generally at least five percent of body weight over six months that comes predominantly from fat mass. Some other prescription weight loss medications are stimulants, which are recommended only for short term use, and thus are of limited usefulness for patients who may need to reduce weight over months or years. As of 2022, there is no pathway for approval for drugs that reduce fat mass without 5 percent overall weight loss, even if they significantly improve metabolic health; neither is there one for drugs that help patients maintain weight loss although this can be more challenging than losing weight. +Medication NameTrade name(s)Mechanism of actionCurrent FDA Statusplacebo adjusted percent bodyweight lost (highest dose studied)SemaglutideWegovyGLP 1 receptor agonistApproved for weight management (chronic)12%Phentermine/topiramateQsymiaPhentermine is a substituted amphetamine and topiramate has an unknown mechanism of actionApproved for weight management (short term) by the FDA but not the European Medicines Agency10% or Naltrexone/bupropionContraveApproved for weight management (chronic) in the US and EU5 percentGelesis100PlenityOral hydrogelFDA approved for weight management (chronic) but the American Gastroenterology Association recommends that its use be limited to clinical trials due to lack of evidence.2%OrlistatXenicalAbsorption inhibitorApproved for weight management (chronic); percentage not providedPhentermineSubstituted amphetamineApproved for weight management (short term)MethamphetamineDesoxynSubstituted amphetamineApproved for weight management (short term)TirzepatideZepboundDual GLP 1 receptor agonist and GIP agonistFDA approved for weight management (chronic); EMA approval for weight loss is pending

Қайтарып алынды

+Дәрі-дәрмектің атауы Саудалық атауы Әрекет механизмі Қазіргі FDA статусы Плацебоға түзетілген дене салмағының жоғалту пайызы (зерттелген ең жоғары доза) ЛоркасеринBelviq5 HT2C рецепторының агонисі Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды 6,25 пайыз СибутраминМеридияСеротонин-норэпинефрин кері сіңіру ингибиторы Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды, жүрек-қан тамырлары тәуекелі 19,7 пайыз РимонабантАкомплия, ЗимбутлиКаннабиноид рецепторының антагонисті Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды ФенфлураминСеротонинді босататын агент Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды Фенфлурамин/фентермин (фен-фен)Пондимин Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды 13,9 пайыз ДексфенфлураминРедуксСеротонинді босататын агент Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды 2,4 ДинитрофенолЖұптастырушы агент Қауіпсіздік себептерімен алынып тасталды, әрбір пациент бойынша орташа (бақыланбаған зерттеу) ЭфедринАдренергиялық агонист Астма үшін бекітілген, мета-анализде орташа көрсеткіш (барлық дозалар) ECA жиынтығыЭфедрин және кофеиннің комбинациясы, кейде аспирин қосылады Шамамен Амфетамин тұздарыОбетрол1960 жылы бекітілді, 1973 жылы алынып тасталды; Аддерал кейін АДҚҚ және ұйқысыздық үшін бекітілді және қазір де сол мақсаттар үшін қолданылады ФенилпропаноламинҚан тамырларының геморраждық инсульті қаупіне байланысты 2005 жылы қолданыстан алынған дәрі-дәрмек ингредиенті.