Введение
Класс фармакологических средств
Препараты против ожирения или для похудения – это фармакологические средства, которые уменьшают или контролируют избыточный жир в организме. Эти лекарственные средства изменяют один из фундаментальных процессов человеческого организма – регуляцию веса – посредством: снижения аппетита и, как следствие, потребления энергии, увеличения расхода энергии, перенаправления питательных веществ из жировой ткани в мышечную ткань или вмешательства в усвоение калорий. Лекарства для похудения разрабатываются с начала XX века, и многие из них были запрещены или изъяты с рынка из-за побочных эффектов, включая случаи смерти; другие препараты оказались неэффективными. Хотя многие ранние препараты были стимуляторами, такими как амфетамины, в начале 2020-х годов агонисты рецепторов ГПП-1 (GLP-1) стали популярными для снижения веса. Лекарственные средства лираглутид, налтрексон/бупропион, орлистат, семаглутид и тирзепатид одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для контроля веса в сочетании со снижением калорийности рациона и повышением физической активности. По состоянию на 2022 год ни одно лекарственное средство не продемонстрировало такой же эффективности в долгосрочном снижении веса, как бариатрическая хирургия. Лорказерин (Belviq) был одобрен FDA для снижения веса, но был отозван с рынка, поскольку клиническое исследование безопасности выявило повышенную частоту возникновения рака. Антагонисты каннабиноидных рецепторов разрабатывались для лечения ожирения, поскольку исследователи обнаружили, что каннабиноидные агонисты (такие как ТГК, основной фармакологически активный компонент каннабиса) усиливают аппетит. Однако некоторые препараты этого класса, такие как римонабант, были отозваны или их разработка была прекращена из-за опасений, связанных с психическим здоровьем и суицидальными наклонностями. Более селективные препараты – некоторые из которых находятся в разработке и действуют только в периферических тканях, а не в мозге – могут достичь такого же результата с меньшим количеством побочных эффектов. Агонисты ГПП-1, такие как тирзепатид, семаглутид и лираглутид, замедляют опорожнение желудка, а также оказывают неврологическое воздействие на аппетит. Неизвестно, действуют ли агонисты ГПП-1 или двойные/тройные агонисты ГПП-1 и/или рецепторов глюкагона или GIP исключительно путем снижения потребления энергии, или они также увеличивают расход энергии. Некоторые лекарства для похудения воздействуют на нейромедиаторы серотонин, дофамин и норадреналин, чтобы снизить аппетит.
Расходы на энергию
Агонисты, действующие на бета-2 адренергические рецепторы, повышают энергозатраты. Хотя некоторые из них, такие как кленбутерол, используются без медицинского одобрения для снижения веса, ни один из них не получил одобрения для этой цели из-за рисков для сердечно-сосудистой системы. Антиожирительное действие амфетаминов, помимо воздействия на мозг для снижения потребления энергии, также опосредовано бета-2 адренергическими рецепторами. Препарат 2,4-динитрофенол, применение которого прекращено, повышает энергозатраты, снижая эффективность митохондрий (является разрыхлителем). Агонисты рецепторов фактора роста фибробластов 21 и препараты, повышающие активность FGF 21, изучаются для лечения заболеваний, связанных с ожирением; они могут увеличивать энергозатраты, и некоторые из них были протестированы на людях. Гормоны щитовидной железы, еще один препарат, ранее использовавшийся для похудения, также повышали энергозатраты, но их применение для похудения было прекращено из-за рисков для сердца и других побочных эффектов. Селективные тиромиметики, действующие на бета-рецептор гормонов щитовидной железы, потенциально могут оказывать некоторые из полезных термогенных эффектов гормонов щитовидной железы с меньшим количеством побочных эффектов, но по состоянию на 2023 год ни один из них не был одобрен.
Оба
Аналоги амилина способны как снижать потребление энергии, так и увеличивать её расход, и их полезно комбинировать с аналогами лептина для достижения синергетического эффекта. Двойной агонист амилин- и кальцитонин-рецепторов кагрилинтид, в сочетании с семаглутидом, оказался более эффективным, чем семаглутид самостоятельно, в клинических исследованиях по снижению веса. Агонисты рецепторов глюкагона снижают потребление энергии и увеличивают её расход у людей. Они могут вызывать гипергликемию, поэтому рекомендуется комбинировать их с гипогликемическим препаратом, например, агонистом рецептора GLP-1 или GIP.
Другие механизмы
Бимагрумаб, экспериментальный препарат, действует путем ингибирования миостатина, который ограничивает рост скелетных мышц. Препарат показал способность увеличивать мышечную массу одновременно с уменьшением жировой массы у людей с ожирением, что выгодно, поскольку способствует сохранению или увеличению энергозатрат и снижает риски, связанные с избыточным жиром. Частый маслянистый стул, или стеаторея, является возможным побочным эффектом при применении Орлистата. Изначально препарат был доступен только по рецепту, но в феврале 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для продажи без рецепта. В мае 2010 года FDA одобрило обновленную инструкцию к Ксеникалу с включением новой информации о безопасности, касающейся редких случаев серьезного повреждения печени, зарегистрированных при использовании этого лекарственного средства. Исследование фазы 2, проведенное в 2010 году, показало, что цетилистат значительно снижает вес и лучше переносится, чем орлистат. Ингибиторы SGLT2 вызывают потерю глюкозы с мочой ежедневно и связаны с умеренной, устойчивой потерей веса у людей с сахарным диабетом 2 типа. Потеря веса оказывается меньше ожидаемой из-за компенсаторного увеличения потребления энергии, но усиливается при комбинировании с агонистами рецепторов ГПП-1.
История
Первые описанные попытки снижения веса были предприняты Сораном из Эфеса, греческим врачом, во втором веке нашей эры. Он назначал эликсиры слабительных и очищающих средств, а также тепло, массаж и физические упражнения. Это оставалось основным методом лечения на протяжении более тысячи лет. Новые методы лечения начали появляться лишь в 1920-х и 1930-х годах. Основываясь на его эффективности при гипотиреозе, гормон щитовидной железы стал популярным средством для лечения ожирения у людей с нормальной функцией щитовидной железы. Он оказывал умеренный эффект, но в качестве побочного эффекта вызывал симптомы гипертиреоза, такие как сердцебиение и бессонница. 2,4-Динитрофенол (DNP) был представлен в 1933 году; он действовал, разрывая биологический процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях, заставляя их производить тепло вместо АТФ. Передозировка вызывала смертельную гипертермию, а у некоторых пользователей DNP также развивалась катаракта. После принятия Закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике в 1938 году FDA запретил использование DNP для употребления в пищу. Амфетамины (продающиеся под названием Бензедрин) стали популярны для снижения веса в конце 1930-х годов. Они действовали главным образом путем подавления аппетита и оказывали другие полезные эффекты, такие как повышение бодрости. Использование амфетаминов увеличилось в последующие десятилетия, включая препарат Obetrol, и привело к появлению режима "радужных таблеток для похудения". Это была комбинация нескольких таблеток, каждая из которых, как считалось, помогает снизить вес, принимаемых в течение дня. Типичные схемы включали стимуляторы, такие как амфетамины, а также гормон щитовидной железы, диуретики, дигиталис, слабительные и часто барбитураты для подавления побочных эффектов стимуляторов. Появились данные о том, что эта комбинация может вызывать пороки сердечных клапанов у до 30% принимавших ее, что привело к изъятию фенфена и дексфенфлурамина с рынка в сентябре 1997 года. В начале 2020-х годов агонисты рецепторов GLP-1, такие как семаглутид или тирзепатид, стали популярны для снижения веса, поскольку они более эффективны, чем предыдущие препараты, что привело к дефициту для пациентов, которым эти лекарства были назначены для лечения диабета 2 типа – их первоначального показания.
Пациенты
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США и Европейское агентство лекарственных средств одобрили препараты для снижения веса для взрослых с индексом массы тела (ИМТ) не менее 30 или с ИМТ не менее 27 и как минимум одним заболеванием, связанным с избыточным весом. Эта группа пациентов считается имеющей достаточно высокие исходные риски для здоровья, чтобы оправдать применение лекарственных средств для борьбы с ожирением. Американская академия педиатрии ранее не рекомендовала использовать препараты для снижения веса у подростков, но в 2023 году опубликовала новые рекомендации. Теперь она рекомендует рассматривать возможность применения препаратов для снижения веса у некоторых детей с избыточным весом в возрасте 12 лет и старше. Европейское агентство лекарственных средств одобрило семаглутид для детей в возрасте 12 лет и старше, у которых ИМТ находится на 95-м процентиле для их возраста и вес составляет не менее .
FDA США одобрило
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобряет лекарственные препараты для лечения ожирения в качестве дополнительной терапии к диете и физическим упражнениям для людей, у которых изменение образа жизни не приводит к достаточной потере веса. В Соединенных Штатах семаглутид (Wegovy) одобрен FDA для хронического лечения ожирения. В руководстве FDA указано, что терапия может быть одобрена, если она приводит к потере веса, статистически значимо превышающей плацебо, и, как правило, не менее пяти процентов массы тела в течение шести месяцев, при этом основная потеря приходится на жировую массу. Некоторые другие рецептурные препараты для снижения веса являются стимуляторами, которые рекомендуются только для краткосрочного применения и, следовательно, имеют ограниченную пользу для пациентов, которым может потребоваться снижение веса в течение нескольких месяцев или лет. По состоянию на 2022 год не существует процедур одобрения препаратов, снижающих жировую массу без общей потери веса в 5 процентов, даже если они значительно улучшают метаболическое здоровье; также нет процедур для препаратов, помогающих пациентам поддерживать потерянный вес, хотя это может быть более сложной задачей, чем его потеря. +Название препаратаТорговое наименование(я)Механизм действияТекущий статус FDAПлацебо-скорректированный процент потери массы тела (максимальная исследованная доза)СемаглутидWegovyАгонист рецептора GLP-1Одобрен для лечения ожирения (хронический)12%Фентермин/топираматQsymiaФентермин – замещенный амфетамин, механизм действия топирамата неизвестенОдобрен для лечения ожирения (краткосрочный) FDA, но не Европейским агентством лекарственных средств10% или Налтрексон/бупропионContraveОдобрен для лечения ожирения (хронический) в США и ЕС5%Gelesis100PlenityОральный гидрогельОдобрен FDA для лечения ожирения (хронический), но Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует ограничить его использование клиническими испытаниями из-за недостатка доказательств2%ОрлистатXenicalИнгибитор абсорбцииОдобрен для лечения ожирения (хронический); процент не указанФентерминЗамещенный амфетаминОдобрен для лечения ожирения (краткосрочный)МетамфетаминDesoxynЗамещенный амфетаминОдобрен для лечения ожирения (краткосрочный)ТирзепатидZepboundДвойной агонист рецептора GLP-1 и GIPОдобрен FDA для лечения ожирения (хронический); одобрение EMA для снижения веса находится на рассмотрении.
Отзыв
+Название препаратаТорговое наименование(и)Механизм действияТекущий статус FDAПлацебо-скорректированный процент потери веса тела (максимальная изученная доза)ЛорказеринBelviqАгонист рецепторов 5-HT2CУбран с рынка по соображениям безопасности6,25%СибутраминMeridiaИнгибитор обратного захвата серотонина и норадреналинаУбран с рынка из-за сердечно-сосудистых рисков19,7%РимонабантAcomplia, ZimbutliАнтагонист каннабиноидных рецепторовУбран с рынка по соображениям безопасностиФенфлураминСеротонинергический агентУбран с рынка по соображениям безопасностиФенфлурамин/фентермин (фен-фен)PondiminУбран с рынка по соображениям безопасности13,9%ДексфенфлураминReduxСеротонинергический агентУбран с рынка по соображениям безопасности2,4-ДинитрофенолРазъединяющий агентУбран с рынка по соображениям безопасности (неконтролируемое исследование) в среднем на одного пациентаЭфедринАдренергический агонистОдобрен для лечения астмыВ среднем в мета-анализе (все дозы)ECA-стекКомбинация эфедрина и кофеина, иногда с добавлением аспиринаОколоАмфетаминовые солиObetrolОдобрен в 1960 году, убран с рынка в 1973 году; Аддералл позже был одобрен для лечения СДВГ и нарколепсии и до сих пор используется для этих целейФенилпропаноламинРанее ингредиент безрецептурных препаратовУбран с рынка в 2005 году из-за риска геморрагического инсульта