Кіріспе

Гипноздық препарат

Зопиклон, басқалармен қатар Imovane брендімен сатылады, ұйқысыздықты емдеуге қолданылатын бензодиазепин емес препарат. Зопиклон молекулалық құрамы жағынан бензодиазепин препараттарынан өзгеше және циклопирролон класына жатады. Дегенмен, зопиклон орталық нерв жүйесінде гамма-аминомаслян қышқылы (GABA) нейротрансмиттерінің қалыпты жұмысын, бензодиазепин препараттары сияқты GABAA рецепторларын модуляциялау арқылы күшейтеді. Зопиклон – тұншықтыратын дәрі. Ол орталық нерв жүйесін басаңдатады немесе тыныштандырады. Ұзақ қолданыстан кейін организм зопиклонның әсеріне үйреніп алады. Дозасын төмендету немесе препаратты күрт тоқтату жағдайында, препаратты тастау синдромы пайда болуы мүмкін. Бұл симптомдар жиынтығы бензодиазепин препараттарын тастау кезіндегілерге ұқсас болуы мүмкін. Зопиклонның және оның изомерлерінің (мысалы, эсзопиклонның) терапиялық дозаларын қабылдауды тоқтату симптомдары көбінесе құрылыстармен бірге жүрмейді және сондықтан өмірге қауіпті деп есептелмейді, бірақ пациенттерде қатты алағайлық немесе үлкен уайым пайда болуы мүмкін, сондықтан олар шұғыл медициналық көмекке жүгінуі мүмкін. АҚШ-та зопиклон коммерциялық түрде қолжетімді емес, бірақ оның белсенді стереоизомері – эсзопиклон сатылады. Зопиклон АҚШ, Жапония, Бразилия, Жаңа Зеландия және кейбір Еуропа елдерінде бақыланатын зат болып табылады және рецептсіз иелену заңсыз болуы мүмкін. Зопиклонды көбінесе "Z препараты" деп атайды. Басқа Z препараттарына залеплон және золпидем жатады, және бастапқыда олар бензодиазепиндерге қарағанда аз тәуелдік тудырады деп есептелген. Алайда, соңғы жылдары бұл пікір өзгерді, себебі тәуелділік және дағдылану жағдайлары анықталды. Зопиклонды қысқа мерзімді ұйқысыздыққа қарсы ең тиімді дозада 2-3 апта бойы қабылдау ұсынылады. Препаратты күнделікті немесе үздіксіз қолдану көбінесе ұсынылмайды, және бензодиазепиндермен, седативтермен немесе орталық нерв жүйесіне әсер ететін басқа да препараттармен бірге қолданғанда сақ болу қажет.

Медициналық қолданыстар

Зопиклон ұйқысыздықты қысқа мерзімді емдеу үшін қолданылады, егер ұйықтаудың басталуы немесе ұйқыны сақтау қиындықтары болса. Ұзақ мерзімді қолдану ұсынылмайды, себебі толеранттылық, тәуелділік және нашақорлық пайда болуы мүмкін. Бір сапасыз зерттеуде зопиклонның ұйқы сапасын жақсартуға немесе сменалық жұмыс істейтіндердің ұйқы уақытын ұзартуға тиімді емес екені анықталды, сондай-ақ бұл мәселе бойынша қосымша зерттеулер қажет екені айтылды. Когнитивтік-мінездік терапия ұйқысыздықты емдеуде зопиклоннан жоғары нәтиже көрсетіп, емнен кейін кем дегенде бір жыл бойы ұйқы сапасына тұрақты әсер етеді.

Қарттар

Зопиклон, басқа бензодиазепиндер мен бензодиазепиндік емес гипнотикалық препараттар сияқты, түнде немесе ертесі күні таңертең оянатын адамдарда дене тепе-теңдігінің және тұру тұрақтылығының нашалауына себеп болады. Көбінесе құлаулар мен жамбас сүйектерінің сынуы жайлы хабарламалар түседі. Алкоголь ішімдігімен бірге қолдану осы бұзылуларды күшейтеді. Бұл кемшіліктерге толық емес, бірақ ішінара төзімділік дамиды. Зопиклон дене қозғалысының тұрақсыздығын арттырады және қарт адамдарда құлаулардың жиілігін, сондай-ақ когнитивтік жағымсыз әсерлерді күшейтеді. Құлаулар қарт адамдарда өлімнің маңызды себебі болып табылады. Ұйқысыздық пен қарт адамдарды емдеуге қатысты медициналық әдебиеттерді кеңінен қарау, ұйқысыздыққа қатысты дәрілік емес емдеудің тиімділігі мен ұзақ мерзімді пайдасы туралы мол мәліметтер бар екенін көрсетті. Бензодиазепиндермен салыстырғанда, зопиклон сияқты бензодиазепиндік емес седативтік гипнотиктер қарт адамдарға тиімділік және қабылдану жағынан айтарлықтай артықшылықтар бермейді. Жаңа препараттар, мысалы мелатонин рецепторларының агонисттері, қарт адамдардағы созылмалы ұйқысыздықты емдеу үшін қолайлырақ және тиімдірек болуы мүмкін. Ұйқысыздыққа арналған седативтік гипнотиктерді ұзақ мерзімді қолданудың тиімділігін дәлелдейтін деректер жеткіліксіз, сондықтан когнитивтік бұзылу (антероградты амнезия), күндізгі ұйқышаңдық, қозғалыс координациясының бұзылуы және автокөлік апаттары мен құлау қаупінің артуы сияқты жағымсыз әсерлерге байланысты одан бас тарту ұсынылады. Сонымен қатар, бензодиазепин емес гипнотикалық препараттарды ұзақ мерзімді қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі әлі толыққанды зерттелмеген.

Бауыр ауруы

Бауыр ауруы бар пациенттерде зопиклон обычный пациенттерге қарағанда әлдеқайда баяу жойылады, сондай-ақ препараттың фармакологиялық әсері күшейеді.

Жағымсыз әсерлер

Ұйқы таблеткалары, зопиклонды қоса алғанда, өлім қаупінің жоғарылауымен байланысты. Британдық ұлттық анықтамалықта жағымсыз әсерлер былай сипатталған: "Дәм сезімінің өзгеруі (кейбіреулер металл дәмі сезінеді); одан аз жиі – жүрек ауруы, құсу, бас айналу, ұйқышылдық, ауыздың құрғауы, бас ауруы; сирек – амнезия, санасы шатасу, депрессия, галлюцинациялар, жаман түс көру; өте сирек – басқа айналу, дененің үйлесімсіздігі, парадоксалды әсерлер [ ] және ұйқыда серуендеу туралы да хабар берілген".

Қарсы көрсетілімдер

Зопиклон бензодиазепиндерге ұқсас жүргізу дағдыларының нашарлауына себеп болады. Ұйқы бұзылыстарына арналған гипнотикалық препараттарды ұзақ мерзім пайдаланған адамдарда, жүргізу кезіндегі қолайсыз әсерлерге төзімділік тек ішінара ғана дамиды. Гипнотикалық препараттарды қолданғаннан кейін бір жыл өткен соң да автокөлік оқиғаларының саны артады. Көлік құралын жүргізетін пациенттер зопиклон қабылдамауы керек, себебі зопиклон қолданушыларда апатқа ұшырау қаупі айтарлықтай жоғарылайды. Зопиклон психомоторлық функциялардың нашарлауын тудырады. Зопиклон қабылдағаннан кейін машина жүргізуден немесе механизмдермен жұмыс істеуден аулақ болу қажет, өйткені әсерлері келесі күнді де қамтуы мүмкін, соның ішінде қол-көз үйлестіруінің бұзылуы да. Әскери қызметшілерге қатысты, олардың міндеттерді орындау үшін ояту қажет болуы мүмкін, бірнеше гипнотикалық препараттардың тиімділігін зерттеуде, препараттардың тиімділік ұзақтығы бойынша тізімделгендері: мелатонин (әсері жоқ), залеплон, темазепам және зопиклон. Сериялық реакция уақыты (SRT), логикалық ойлау (LRT), сериялық азайту (SST) және көп тапсырма (MT) көрсеткіштері өлшенді. Залеплон (10 мг), зопиклон (7,5 мг) және темазепам (15 мг) үшін SRT көрсеткішін қалыпқа келтіруге кеткен уақыт 3,25, 6,25 және 5,25 сағат; LRT үшін 3,25, >6,25 және 4,25 сағат; SST үшін 2,25, >6,25 және 4,25 сағат; ал MT үшін 2,25, 4,25 және 3,25 сағат болды. Аталған зерттеуде препараттардың ұйқыға тигізетін әсері қарастырылмады.

ЭЭГ және ұйқы

Ол ЭЭГ көрсеткіштерінде бензодиазепиндерге ұқсас өзгерістерге және ұйқы архитектурасына әкеледі, сондай-ақ оның тоқтату әсерінің бір бөлігі ретінде препаратты доғару кезінде ұйқы архитектурасының бұзылуына себеп болады. Зопиклон дельта толқындарын және жоғары амплитудалы дельта толқындарының санын азайтады, ал төмен амплитудалы толқындардың санын арттырады. Зопиклон REM ұйқысына жұмсалатын жалпы уақытты қысқартады және оның басталуын кешіктіреді. ЭЭГ зерттеулерінде зопиклон бета жиілік диапазонының энергиясын айтарлықтай арттырады, 2-ші сатыны күшейтеді. Зопиклон α1 рецепторына қарағанда аз таңдамалы және залеплонға қарағанда α2 рецепторына жоғары бейімділікке ие. Сондықтан зопиклон фармакологиялық тұрғыдан бензодиазепиндерге өте ұқсас.

Өте көп дозалау

Зопиклон кейде өзін-өзі өлтіру құралы ретінде қолданылады. Оның қауіптілік деңгейі бензодиазепин препараттарына ұқсас, бірақ темазепамнан басқа, ол аса көп дозада қолданғанда ерекше уытты. Зопиклонды жеке немесе басқа дәрілермен бірге аса көп мөлшерде қолданудан өлім жағдайлары тіркелген. Зопиклонның аса көп дозасы салдарынан тым ұйқышылдық пен тыныс алу функциясының нашарлауы мүмкін, бұл комаға және тіпті өлімге алып келуі мүмкін. Зопиклонды алкогольмен, опиаттармен немесе басқа орталық нерв жүйесін басаңдататын препараттармен бірге қолдану өлімге әкелетін дозаны асыра қолдану қаупін арттырады. Зопиклонның аса дозасын GABAA рецепторының бензодиазепинге қарсы әсер ететін флумазенил препаратымен емдеуге болады, ол зопиклонды байланыс орнынан ығыстырып, оның әсерін жылдам кері қайтарады. Пиперазинмен бірге қолданғанда зопиклонның аса дозасы жүрекке қауіпті әсер етуі де мүмкін. Өлім туралы куәліктерде зопиклонға байланысты өлімдер саны артып бара жатқаны көрсетілген. Жеке қолданғанда, ол көбінесе өлімге соқтырмайды, бірақ алкогольмен немесе басқа да препараттармен (мысалы, опиоидтармен) қосылғанда, немесе тыныс алу жүйесі немесе бауыр аурулары бар науқастарда ауыр және өлімге әкелетін дозаны асыра қолдану қаупі артады.

Өзара әрекеттесулер

Зопиклон тримипраминмен және кофеинмен де әрекеттеседі. Алкоголь зопиклонмен бірге қолданылғанда әсерін күшейтеді, бұл зопиклонның зиянды әсерлерін, соның ішінде дозадан асып кету мүмкіндігін айтарлықтай арттырады. Осы тәуекелдер мен тәуелділік қаупіне байланысты зопиклон қолданған кезде алкоголь ішуден аулақ болу керек. Эритромицин зопиклонның сіңуін күшейтеді және оның жартылай ыдырау мерзімін ұзартады, нәтижесінде плазмадағы деңгейі жоғарылап, әсері күшейеді. Итраконазолдың зопиклонның фармакокинетикасына әсері эритромицинге ұқсас. Егде саягөгерлер эритромицин мен итраконазолдың зопиклонмен өзара әрекеттесуіне әсіресе сезімтал болуы мүмкін. Бірлескен емдеу кезінде, әсіресе егде саягөгерлерде дозаны уақытша төмендету қажет болуы мүмкін. Рифампицин зопиклонның жартылай ыдырау мерзімін және плазмадағы ең жоғары деңгейін айқын түрде төмендетеді, бұл зопиклонның ұйқылық әсерін күрт азайтады. Фенитоин мен карбамазепин де ұқсас өзара әрекеттерді тудыруы мүмкін. Кетоконазол мен сульфафеназол зопиклонның метаболизміне бөгет жасайды. Нефазодон зопиклонның метаболизмін тежейді, нәтижесінде зопиклон деңгейі артып, келесі күні седация байқалады.

Фармакология

Зопиклонның терапиялық фармакологиялық қасиеттері гипнотикалық, анксиолитикалық, құрысуға қарсы және миорелаксантты қасиеттерді қамтиды. Зопиклон және бензодиазепиндер ГАМК рецепторларының бірдей орындарына байланады, бұл ГАМК әсерін күшейтіп, зопиклонның терапиялық және қолайсыз әсерлерін тудырады. Зопиклонның метаболиті дезметилзопиклон деп аталады, ол да фармакологиялық белсенділікке ие, бірақ негізінен анксиолитикалық қасиеттерімен ерекшеленеді. Бір зерттеуде зопиклонның α1 және α5 субъюниттеріне қатысты белгілі бір селективтілігі анықталды, алайда ол α1, α2, α3 және α5 субъюниттері бар ГАМК рецепторларына байланысуда іріктелмейтін болып саналады. Деметилзопиклон бастапқы препарат зопиклоннан айырмашылығы, ішінара агонисттік қасиеттерге ие, ал зопиклон толық агонист болып табылады. Зопиклонның әсер ету механизмі бензодиазепиндерге ұқсас, сондай-ақ қозғалыс белсенділігіне және допамин мен серотонин айналымына да ұқсас әсер етеді. Бензодиазепиндерді зопиклонмен немесе золпидем және залеплон сияқты басқа Z препараттарымен салыстырған рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулердің мета-талдауында, зопиклон мен бензодиазепиндер арасында ұйқыға келу уақыты, ұйқы ұзақтығы, ояну саны, ұйқы сапасы, жағымсыз құбылыстар, төзімділік, қайта ұйқысыздық және күндізгі тыныштық жағдайы бойынша айқын және тұрақты айырмашылықтар анықталған жоқ. Зопиклон циклопирролон тобына жататын препарат. Басқа циклопирролон препараттарының қатарында суриклон бар. Зопиклон молекулалық құрамы жағынан бензодиазепиндерден өзгеше болғанымен, бензодиазепиндерге тән фармакологиялық профильге ие, оның ішінде анксиолитикалық қасиеттері де бар. Оның әсер ету механизмі бензодиазепин орынына байланысу және толық агонист ретінде әрекет ету арқылы жүзеге асырылады, бұл өз кезегінде бензодиазепинге сезімтал ГАМК рецепторларын оңтайландырады және зопиклонның фармакологиялық қасиеттерін қамтамасыз ету үшін ГАМК рецепторларында ГАМК байланысын күшейтеді. Зопиклонның бензодиазепинге тән фармакологиялық қасиеттерімен қатар, барбитураттарға ұқсас қасиеттері де бар.

Фармакокинетика

Ауызға қабылдағаннан кейін зопиклон тез сіңіріледі, биожетімділігі шамамен 75–80% құрайды. Плазмадағы ең жоғары концентрацияға жету уақыты 1–2 сағат. Зопиклонды қабылдау алдындағы майлы тамақ сіңіруді өзгертпейді (AUC бойынша өлшенгенде), бірақ плазмадағы ең жоғары концентрацияны төмендетіп, оның пайда болуын кешіктіреді, осылайша терапиялық әсердің басталуын ұзартады. Зопиклонның плазма ақуыздарымен байланысуы нашар, 45–80% аралығында (орташа 52–59%) деп хабарланған. Ол дене тіндеріне, соның ішінде миға жылдам және кеңінен таралады және зәрмен, сілекеймен, ана сүтімен шығарылады. Зопиклон бауырда жартылай толыққанды метаболизденеді, нәтижесінде белсенді N-деметилденген туындысы (N-десметилзопиклон) және белсенді емес зопиклон N-оксиді пайда болады. Зопиклон метаболизмінде ең маңызды рөл атқаратын бауыр ферменттері – CYP3A4 және CYP2E1. Бұған қоса, берілген дозаның шамамен 50% декарбоксиляцияланып, өкпе арқылы шығарылады. Зәрдегі N-деметил және N-оксид метаболиттері бастапқы дозаның 30% құрайды. Зопиклонның 7–10% зәрмен табылады, бұл препараттың шығарылу алдында кеңінен метаболизденгенін көрсетеді. Зопиклонның соңғы жартылай шығарылу кезеңі 3,5–6,5 сағат (орташа 5 сағат) аралығында. Ауыр созылмалы бүйрек жеткіліксіздігінде зопиклон үшін қисық астындағы аудан үлкен болды және жою жылдамдығы тұрақтысымен байланысты жартылай шығарылу кезеңі ұзақтырақ болды, бірақ бұл өзгерістер клиникалық тұрғыдан маңызды деп есептелмеді. Жыныс және нәсіл зопиклонның фармакокинетикасына әсер ететін сияқты көрінбейді. Зопиклонның 25 °C бөлме температурасында судағы ерігіштігі 0,151 мг/мл құрайды.

Тарих

Зопиклонды алғаш рет 1986 жылы Rhône Poulenc S. A. әзірлеп, нарыққа шығарды, қазір ол Sanofi компаниясының құрамына кіреді, ол әлемдегі ең ірі өндіруші болып табылады. Бастапқыда ол бензодиазепиндерге қарағанда жақсырақ деп жарнамаланды, бірақ соңғы мета-талдау көрсеткендей, бағаланған барлық жағдайларда бензодиазепиндерден ешқандай артықшылығы жоқ. 2005 жылдың 4 сәуірінде АҚШ-тың Дәрі-дәрмектерді бақылау басқармасы (DEA) зопиклонды дәлелдерге сүйене отырып, оның бензодиазепиндерге ұқсас тәуелділік тудыру қабілеті бар екенін анықтағандықтан IV тізімге енгізді. Әдетте әлемдік нарықта сатылатын зопиклон екі стереоизомердің рацемиялық қоспасы болып табылады, олардың тек біреуі ғана белсенді. 2005 жылы Массачусетс штатының Марлборо қаласындағы Sepracor фармацевтикалық компаниясы белсенді стереоизомер эзопиклонды АҚШ-та Lunesta деген атпен сата бастады. Бұл, әлемнің көп бөлігінде қолжетімді жалпы қолданылатын дәріні АҚШ-та патенттік қорғауға алып келді. Содан бері Lunesta-ның жалпы қолданылатын түрлері АҚШ-та қолжетімді болды. Зопиклон қазіргі уақытта бірқатар Еуропа елдері, Бразилия, Канада, Гонконг және Жаңа Зеландияда патентсіз сатылады. Эзопиклон мен зопиклонның айырмашылығы дозалауда: ең жоғары эзопиклон дозасында 3 мг терапиялық стереоизомер, ал ең жоғары зопиклон дозасында (10 мг) 5 мг белсенді стереоизомер бар. Екі препараттың тиімділігі, жанама әсерлері, тәуелділік дамуы, қауіпсіздігі және т.б. сияқты кез келген клиникалық айырмашылықтарды анықтау үшін қатар салыстыру клиникалық сынақтары әлі жүргізілмеген.

Рекреациялық пайдалану

Зопиклонның медициналық емес қолданылуы, дозасын арттыру және дәріге тәуелділік қаупі бар. Ол ауызша қабылданады, ал медициналық емес қолданылғанда кейде тамырға егіледі және көбінесе эйфорияға қол жеткізу үшін алкогольмен бірге қолданылады. Дәріні теріс пайдаланатын пациенттерде тәуелділік даму қаупі де бар. Ұзақ мерзімді қолданудан кейін, тіпті дозаны бірте-бірте азайту кезінде де, қанағаттандырылмау белгілері пайда болуы мүмкін. «Фармацевтикалық және арнайы препараттар тізімі» зопиклонға жазылатын рецепттердің мерзімі 7-10 күнді аспауы тиіс екенін ұсынады, себебі тәуелділік, төзімділік және физикалық тәуелділік туралы алаңдаушылықтар бар. Дәріні теріс пайдаланудың екі түрі бар: рекреациялық мақсатта қолдану, яғни көңіл көтеру үшін қабылдау, немесе медициналық кеңеске қайшы, ұзақ мерзімді қолдану. Зопиклон бензодиазепиндерге қарағанда тәуелділік тудыруы мүмкін. Бұрын есірткі қолданған немесе психикалық денсаулық мәселелері бар адамдарда зопиклонды жоғары дозада теріс пайдалану қаупі артады. Зопиклонды көп дозада теріс пайдалану және оны рецепт бойынша алған адамдар арасында оның танымалдылығы артып келеді. Зопиклонға тәуелділіктің белгілеріне депрессия, дифория, үмітсіздік, ойлаудың баяулауы, әлеуметтік оқшалану, алаңдау, жыныстық қызығушылықтың жоғалтылуы және жүйкелілік жатады. Зопиклон және басқа да седативтік гипнотикалық препараттар есірткілік әсерде жүргізуден күдіктелген жағдайларда жиі табылады. Бензодиазепиндер және золпидем сияқты басқа да седативтік препараттар да есірткілік әсерде жүргізуден күдіктелгендерде көптеп кездеседі. Көптеген жүргізушілердің қанындағы препараттың деңгейі терапиялық дозадан әлдеқайда жоғары, көбінесе алкогольмен, заңсыз немесе тәуелділік тудыратын дәрілермен бірге табылады, бұл бензодиазепиндер, золпидем және зопиклонды медициналық емес қолданудың жоғары деңгейін көрсетеді. Зопиклон, белгіленген дозада келесі күні орташа деңгейдегі әсер етуге алып келеді, көлік оқиғаларының қаупін 50%-ға арттырады, бұл 100 000 адамға 503 қосымша оқиғаға себеп болады. Қозғалыс қауіпсіздігін арттыру үшін зопиклонның орнына залеплон немесе басқа да ұйқыға әсер етпейтін препараттарды қолдану ұсынылады. Зопиклон, басқа гипнотикалық препараттар сияқты, кейде жыныстық шабуылдар сияқты қылмыстық әрекеттерді жасау үшін қолданылады. Зопиклон барбитураттармен толеранттылық көрсетеді және барбитураттарды қабылдауды тоқтату симптомдарын баса алады. Маймылдарға жүргізілген зерттеулерде бұл препарат жиі тамырға егіледі, бұл оның тәуелділік тудыру қабілетінің жоғары екенін көрсетеді. Францияда зопиклон жалған рецепттер арқылы алынатын он ең көп қолданылатын препараттың бірі.