Введение

Гипнотическое средство

Зопиклон, продаваемый под торговой маркой Imovane и другими, является небензодиазепином, используемым для лечения бессонницы. Зопиклон молекулярно отличается от бензодиазепинов и классифицируется как циклопирролон. Однако зопиклон усиливает нормальную передачу нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе, модулируя ГАМК-А рецепторы аналогично бензодиазепинам. Зопиклон является седативным средством. Он действует, вызывая угнетение или транквилизацию центральной нервной системы. После продолжительного применения организм может привыкнуть к эффектам зопиклона. При снижении дозы или резком прекращении приема препарата могут возникнуть симптомы отмены, включающие широкий спектр проявлений, сходных с симптомами отмены бензодиазепинов. Хотя симптомы отмены терапевтических доз зопиклона и его изомеров (т.е. эсзопиклона) обычно не сопровождаются судорогами и, следовательно, не считаются угрожающими жизни, пациенты могут испытывать настолько сильное возбуждение или тревогу, что им потребуется неотложная медицинская помощь. В Соединенных Штатах зопиклон не доступен в продаже, хотя его активный стереоизомер, эсзопиклон, доступен. Зопиклон является контролируемым веществом в Соединенных Штатах, Японии, Бразилии, Новой Зеландии и некоторых европейских странах, и его хранение без рецепта может быть незаконным. Зопиклон в разговорной речи известен как "Z-препарат". Другие Z-препараты включают залеплон и золпидем, которые изначально считались менее вызывающими зависимость, чем бензодиазепины. Однако эта оценка несколько изменилась в последние годы, поскольку были зафиксированы случаи зависимости и привыкания. Рекомендуется принимать зопиклон в минимальной эффективной дозе в течение 2–3 недель при кратковременной бессоннице. Обычно не рекомендуется ежедневное или непрерывное применение препарата, и следует соблюдать осторожность при его использовании в сочетании с бензодиазепинами, седативными средствами или другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему.

Медицинское применение

Зопиклон используется для краткосрочного лечения бессонницы, при которой основными симптомами являются трудности с засыпанием или поддержанием сна. Длительное применение не рекомендуется, поскольку может развиться толерантность, зависимость и привыкание. Одно исследование низкого качества показало, что зопиклон неэффективен для улучшения качества сна или увеличения продолжительности сна у работников со сменным графиком, и рекомендовано проведение дальнейших исследований в этой области. Когнитивно-поведенческая терапия оказалась более эффективной, чем зопиклон, в лечении бессонницы и демонстрирует длительный эффект на качество сна в течение как минимум года после завершения терапии.

Пожилые люди

Зопиклон, как и другие бензодиазепины и небензодиазепиновые снотворные препараты, вызывает нарушения равновесия и устойчивости в положении стоя у людей, просыпающихся ночью или на следующее утро. Часто сообщается о падениях и переломах шейки бедра. Одновременное употребление алкоголя усиливает эти нарушения. К этим нарушениям развивается частичная, но неполная толерантность. Зопиклон увеличивает шаткость позы и повышает частоту падений у пожилых людей, а также вызывает когнитивные побочные эффекты. Падения являются значительной причиной смерти у пожилых людей. Обширный анализ медицинской литературы по лечению бессонницы у пожилых показал наличие существенных доказательств эффективности и долгосрочных преимуществ немедикаментозных методов лечения бессонницы. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепиновые седативные снотворные, такие как зопиклон, предлагают мало или совсем не дают преимуществ в эффективности или переносимости у пожилых людей. Более новые препараты, такие как агонисты рецепторов мелатонина, могут быть более подходящими и эффективными для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Длительное применение седативных снотворных при бессоннице не имеет достаточной доказательной базы и не рекомендуется в связи с опасениями по поводу потенциальных побочных эффектов, таких как когнитивные нарушения (антероградная амнезия), дневная сонливость, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. Кроме того, эффективность и безопасность длительного применения небензодиазепиновых снотворных препаратов остаются не установленными.

Заболевание печени

Пациенты с заболеваниями печени выводят зопиклон значительно медленнее, чем здоровые пациенты, и при этом испытывают усиленные фармакологические эффекты препарата.

Нежелательные реакции

Снотворные, включая зопиклон, связаны с повышенным риском смерти. В Британском национальном справочнике о побочных реакциях указано следующее: "изменение вкуса (некоторые сообщают о металлическом привкусе во рту); реже – тошнота, рвота, головокружение, сонливость, сухость во рту, головная боль; редко – амнезия, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, ночные кошмары; очень редко – предобморочное состояние, нарушение координации, парадоксальные эффекты [ ] и лунатизм, о котором также сообщалось".

Противопоказания

Зопиклон вызывает ухудшение навыков вождения, аналогичное тому, что наблюдается при приеме бензодиазепинов. У людей, длительно использующих снотворные препараты для лечения расстройств сна, развивается лишь частичная толерантность к негативному влиянию на способность к вождению, и даже после года применения у них сохраняется повышенный риск дорожно-транспортных происшествий. Пациентам, управляющим транспортными средствами, не следует принимать зопиклон из-за значительно повышенного риска аварийности. Зопиклон нарушает психомоторные функции. После приема зопиклона следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, поскольку эффект может сохраняться на следующий день, включая ухудшение координации движений рук и глаз. В двойном слепом исследовании, оценивающем влияние нескольких снотворных препаратов на работоспособность, в том числе у военнослужащих, которых может потребоваться разбудить для выполнения служебных обязанностей, было установлено, что препараты, перечисленные в порядке возрастания продолжительности влияния на работоспособность, следующие: мелатонин (без влияния), залеплон, темазепам и зопиклон. Оценивались показатели последовательного времени реакции (SRT), логического мышления (LRT), последовательного вычитания (SST) и многозадачности (MT). Время восстановления нормальной работоспособности для SRT составило 3,25, 6,25 и 5,25 часов для залеплона (10 мг), зопиклона (7,5 мг) и темазепама (15 мг) соответственно; для LRT – 3,25, >6,25 и 4,25 часов; для SST – 2,25, >6,25 и 4,25 часов; и для MT – 2,25, 4,25 и 3,25 часов. Эффективность препаратов в отношении улучшения сна в данном исследовании не оценивалась.

ЭЭГ и сон

Он вызывает аналогичные изменения на ЭЭГ и в архитектуре сна, как и бензодиазепины, а также вызывает нарушения архитектуры сна при отмене, как часть эффекта отмены. Зопиклон снижает как количество дельта-волн, так и амплитуду дельта-волн высокой амплитуды, при этом увеличивая количество волн низкой амплитуды. Зопиклон уменьшает общее время, проводимое в фазе быстрого сна, и задерживает её наступление. В исследованиях ЭЭГ зопиклон значительно увеличивает энергию бета-диапазона, усиливая 2-ю стадию сна. Зопиклон обладает меньшей селективностью к α1-рецептору и более высокой аффинностью к α2-рецептору, чем залеплон. Таким образом, зопиклон фармакологически очень схож с бензодиазепинами.

Передозировка

Зопиклон иногда используется как средство для самоубийства. Индекс летальности сопоставим с таковым у бензодиазепинов, за исключением темазепама, который особенно токсичен при передозировке. Зарегистрированы случаи смерти в результате передозировки зопиклоном, как при приеме препарата самостоятельно, так и в сочетании с другими лекарственными средствами. Передозировка зопиклоном может проявляться чрезмерной седацией и угнетением дыхательной функции, которые могут прогрессировать до комы и, возможно, смерти. Комбинация зопиклона с алкоголем, опиатами или другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, может значительно повысить риск смертельной передозировки. Передозировку зопиклоном можно купировать антагонистом бензодиазепинового участка ГАМК-рецептора – флумазенилом, который вытесняет зопиклон из места связывания, тем самым быстро нейтрализуя его действие. При сочетании зопиклона с пиперазином могут также возникать серьезные нарушения сердечной деятельности. Данные свидетельств о смерти свидетельствуют о росте числа случаев смерти, связанных с зопиклоном. При приеме зопиклона в одиночку он обычно не приводит к летальному исходу, однако при смешивании с алкоголем или другими препаратами, такими как опиоиды, или у пациентов с заболеваниями дыхательной или печеночной системы, риск серьезной и смертельной передозировки возрастает.

Взаимодействия

Зопиклон также взаимодействует с тримипрамином и кофеином. Алкоголь оказывает аддитивный эффект при сочетании с зопиклоном, значительно усиливая нежелательные эффекты, включая потенциал передозировки. В связи с этими рисками и повышенным риском развития зависимости, употребление алкоголя следует избегать при приеме зопиклона. Эритромицин, по-видимому, увеличивает скорость всасывания зопиклона и удлиняет период полувыведения, что приводит к повышению концентрации в плазме крови и усилению эффектов. Итраконазол оказывает аналогичное влияние на фармакокинетику зопиклона, как и эритромицин. Пожилые люди могут быть особенно чувствительны к лекарственному взаимодействию эритромицина и итраконазола с зопиклоном. Во время комбинированной терапии может потребоваться временное снижение дозы, особенно у пожилых. Рифампицин вызывает значительное уменьшение периода полувыведения и максимальных концентраций зопиклона в плазме, что приводит к существенному снижению снотворного эффекта. Фенитоин и карбамазепин также могут вызывать подобные взаимодействия. Кетоконазол и сульфафеназол вмешиваются в метаболизм зопиклона. Нефазодон нарушает метаболизм зопиклона, что приводит к повышению уровня зопиклона и выраженной седации на следующий день.

Фармакология

Терапевтические фармакологические свойства зопиклона включают снотворное, анксиолитическое, противосудорожное и миорелаксирующее действие. Зопиклон и бензодиазепины связываются с одними и теми же участками GABAA-рецепторов, вызывая усиление действия ГАМК, что приводит к терапевтическим и побочным эффектам зопиклона. Метаболит зопиклона, десметилзопиклон, также фармакологически активен, хотя преимущественно обладает анксиолитическими свойствами. Одно исследование выявило некоторую избирательность зопиклона к α1 и α5 субъединицам, однако считается, что он неселективен в отношении связывания с GABAA-рецепторами, содержащими α1, α2, α3 и α5 субъединицы. Десметилзопиклон обладает свойствами частичного агониста, в отличие от исходного препарата зопиклона, который является полным агонистом. Механизм действия зопиклона аналогичен бензодиазепинам, с аналогичным влиянием на двигательную активность и на метаболизм дофамина и серотонина. Мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований, сравнивавших бензодиазепины с зопиклоном или другими Z-препаратами, такими как золпидем и залеплон, показал немного четких и последовательных различий между зопиклоном и бензодиазепинами в отношении латентности засыпания, общей продолжительности сна, количества пробуждений, качества сна, нежелательных явлений, толерантности, синдрома отмены (ребаунд-бессонницы) и дневной сонливости. Зопиклон относится к семейству циклопирролонов. Другие циклопирролоновые препараты включают суриклон. Зопиклон, хотя и отличается по молекулярной структуре от бензодиазепинов, имеет почти идентичный фармакологический профиль, включая анксиолитическое действие. Его механизм действия заключается в связывании с бензодиазепиновым участком и функционировании в качестве полного агониста, который, в свою очередь, положительно модулирует GABAA-рецепторы, чувствительные к бензодиазепинам, и усиливает связывание ГАМК с GABAA-рецепторами, что обуславливает фармакологические свойства зопиклона. Помимо бензодиазепиновых фармакологических свойств, зопиклон также обладает некоторыми свойствами, сходными с барбитуратами.

Фармакокинетика

После перорального введения зопиклон быстро абсорбируется, биодоступность составляет около 75–80%. Время достижения пиковой концентрации в плазме – 1–2 часа. Прием пищи с высоким содержанием жира перед приемом зопиклона не изменяет абсорбцию (измеряемую по AUC), но снижает пиковые уровни в плазме и замедляет их наступление, что может задержать начало терапевтического эффекта. Сообщается, что связывание зопиклона с белками плазмы крови слабое, в пределах от 45 до 80% (в среднем 52–59%). Он быстро и широко распределяется в ткани организма, включая мозг, и выводится с мочой, слюной и грудным молоком. Зопиклон частично интенсивно метаболизируется в печени с образованием активного N-деметилированного производного (N-десметилзопиклон) и неактивного N-оксида зопиклона. Печеночные ферменты, играющие наиболее значительную роль в метаболизме зопиклона, – CYP3A4 и CYP2E1. Кроме того, около 50% введенной дозы декарбоксилируется и выводится через легкие. В моче N-деметил и N-оксид метаболиты составляют 30% от исходной дозы. От 7 до 10% зопиклона выводится с мочой, что свидетельствует об интенсивном метаболизме препарата перед выведением. Конечный период полувыведения зопиклона составляет от 3,5 до 6,5 часов (в среднем 5 часов). При тяжелой хронической почечной недостаточности площадь под кривой для зопиклона была увеличена, а период полувыведения, связанный с константой скорости выведения, был удлинен, но эти изменения не считались клинически значимыми. Пол и раса не оказывают влияния на фармакокинетику зопиклона. Растворимость зопиклона в воде при комнатной температуре (25 °C) составляет 0,151 мг/мл.

История

Зопиклон был разработан и впервые представлен в 1986 году компанией Rhône Poulenc S. A., ныне входящей в состав Sanofi, основного мирового производителя. Изначально он позиционировался как улучшение по сравнению с бензодиазепинами, однако недавний метаанализ показал, что он не превосходит бензодиазепины ни по одному из оцениваемых параметров. 4 апреля 2005 года Управление по борьбе с наркотиками США внесло зопиклон в список веществ IV в связи с доказательствами его вызывающих привыкание свойств, аналогичных бензодиазепинам. Зопиклон, в традиционной форме продажи по всему миру, является рацемической смесью двух стереоизомеров, только один из которых обладает активностью. В 2005 году фармацевтическая компания Sepracor из Марлборо, штат Массачусетс, начала маркетинг активного стереоизомера эсзопиклона под названием Lunesta в Соединенных Штатах. Это привело к тому, что препарат, являющийся дженериком в большинстве стран мира, оказался под патентной защитой в Соединенных Штатах. С тех пор в Соединенных Штатах стали доступны генерические версии Лунесты. В настоящее время зопиклон доступен без патентной защиты в ряде европейских стран, Бразилии, Канаде, Гонконге и Новой Зеландии. Различие между эсзопиклоном и зопиклоном заключается в дозировке: максимальная доза эсзопиклона содержит 3 мг терапевтического стереоизомера, в то время как максимальная доза зопиклона (10 мг) содержит 5 мг активного стереоизомера. Эти два препарата еще не сравнивались в ходе прямых клинических испытаний для определения наличия каких-либо потенциальных клинических различий (эффективность, побочные эффекты, развитие зависимости, безопасность и т.д.).

Рекреационное использование

Зопиклон имеет потенциал для немедицинского использования, увеличения дозы и развития лекарственной зависимости. Его принимают перорально, а иногда и внутривенно при немедицинском применении, часто в сочетании с алкоголем для достижения эйфории. Пациенты, злоупотребляющие препаратом, также подвержены риску развития зависимости. Симптомы отмены могут наблюдаться после длительного применения обычных доз, даже после постепенного снижения дозы. В «Справочнике фармацевтических препаратов и специализаций» рекомендуется не выписывать зопиклон более чем на 7-10 дней из-за опасений по поводу привыкания, толерантности и физической зависимости. Выделяют два типа злоупотребления: рекреационное, когда препарат принимается для достижения опьянения, и длительное применение вопреки медицинским рекомендациям. Зопиклон может вызывать зависимость сильнее, чем бензодиазепины. Люди с анамнезом злоупотребления психоактивными веществами или психическими расстройствами могут иметь повышенный риск злоупотребления высокими дозами зопиклона. Злоупотребление высокими дозами зопиклона и его растущая популярность среди людей, употребляющих психоактивные вещества, которым он был прописан. Симптомы зависимости от зопиклона могут включать депрессию, дисфорию, безнадежность, замедленное мышление, социальную изоляцию, тревогу, сексуальную анедонию и нервозность. Зопиклон и другие седативные-снотворные препараты часто обнаруживаются в случаях, когда подозревают вождение в состоянии наркотического опьянения. Другие седативные препараты, включая бензодиазепины и золпидем, также часто обнаруживаются у водителей, подозреваемых в употреблении наркотиков. У многих водителей концентрация в крови значительно превышает терапевтический диапазон, часто в сочетании с алкоголем, нелегальными или вызывающими зависимость лекарствами, отпускаемыми по рецепту, что указывает на высокий потенциал немедицинского использования бензодиазепинов, золпидема и зопиклона. По оценкам, зопиклон, который в назначенных дозах вызывает умеренное ухудшение состояния на следующий день, увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий на 50%, приводя к увеличению на 503 случая аварий на 100 000 человек. Для снижения числа дорожно-транспортных происшествий вместо зопиклона рекомендуется использовать залеплон или другие снотворные препараты, не влияющие на психомоторные функции. Зопиклон, как и другие снотворные препараты, иногда используется для совершения преступлений, таких как сексуальные нападения. Зопиклон обладает перекрестной толерантностью с барбитуратами и способен подавлять симптомы отмены барбитуратов. В исследованиях на обезьянах его часто вводят себе самостоятельно внутривенно, что свидетельствует о высоком риске развития зависимости. Зопиклон входит в десятку лекарств, получаемых по поддельным рецептам во Франции.