24 Сағаттық Ұйқы-Ояну Ритмінің Бұзылуы

Кіріспе

Медициналық жағдай

24 сағаттық емес ұйқы-ояну бұзылысы (24 сағаттық емес немесе N24SWD) көретін адамдарға да әсер етуі мүмкін. 24 сағаттық емес бұзылысы бар адамдарда биполярлық бұзылу, депрессия және мидың жарақаттануы жиі кездеседі. Американдық ұйқы медицинасы академиясы (AASM) 2007 жылдан бері CRSD бойынша нұсқаулар ұсынады, соңғы жаңарту 2015 жылы жарияланды. 24 сағаттық емес ұйқы-ояну бұзылысы бар адамдарда циркадтық ырғақтың күнделікті өзгерістері байқалады, мысалы, белсенділіктің ең жоғары деңгейі, дененің ең төмен температурасы, метаболизм және гормон секрециясы. Бұл өзгерістер табиғи жарық-қараңғы циклмен үйлеспейді. 24 сағаттық емес ұйқы-ояну бұзылысы адамның ұйқы-ояну циклін әр күні сағат бойынша өзгертеді, бұл өзгерістің мөлшері циклдің ұзақтығына байланысты. Бұл «еркін жүретін ұйқы» деп аталады. Бұзылысы бар адамдар «қалыпты» ұйқы-ояну циклдерінің өзгеруіне, мысалы, демалыс, стресс, кешкі шаралар, жазғы уақытқа ауысу, басқа уақыт белдеулеріне саяхаттау, ауру, дәрі-дәрмектер (әсіресе стимуляторлар немесе седативтер), әртүрлі маусымдардағы күндізгі жарық ұзақтығының өзгеруі және өсу кезеңдеріне бейімделуде қиындықтарға тап болады, бұл әдетте шаршауға әкеледі. Сонымен қатар, олар толық ұйқыдан кейін ұйқыға бейімделу деңгейі қалыпты адамдардан төмен болады. 24 сағаттық емес бұзылысы кез келген жаста басталуы мүмкін, ересектерде де, балалық шақта да жиі кездеседі. Кейде бұзылысқа дейін кешіккен ұйқы фазасы бұзылысы байқалады. Бұзылысы бар адамдар дәстүрлі сағаттарды сақтауға тырысса, көбінесе ұйқысыздыққа (бұл бұзылыстың өзіне тән емес) және шамадан тыс ұйқыға шалдығады, себебі торлы қабаттағы жарыққа сезімтал ганглий жасушаларының жұмысы бұзылады. Торлы қабатқа жарық жетпеген кезде, гипоталамуста орналасқан супрахиазматикалық ядро (SCN) циркадтық ырғақты 24 сағаттық әлеуметтік күнмен синхрондау үшін күнделікті сигналдарды алмайды, нәтижесінде көптеген толығымен соқыр адамдарда 24 сағаттық емес ұйқы-ояну бұзылысы пайда болады.

Себептер

24 сағаттан аспайтын ұйқы-оянбалы бұзылысының мүмкін себептері екіге бөлінеді: (1) сыртқы факторлар – күнделікті жарық циклдерінен оқшаулану (мысалы, табиғи жарықтан толыққанды айырылған ортада жұмыс істеу); және (2) ішкі факторлар – соқырлық сияқты жағдайлар немесе организмнің жарыққа биохимиялық реакциясының бұзылуы, бұл жарықпен белсендірілетін мелатониннің қалыпты деңгейде бөлінуіне кедергі келтіреді. Мелатонин ұйқыны реттеуге жауапты, ал оның бөлінуі көзге түсетін жарық мөлшерімен бақыланады.

Көрілген

Көру қабілеті сақталған, 24 сағаттан кем емес циклмен ауыратын адамдар, соқыр адамдарға қарағанда сирек кездеседі, ал олардың циркадтық бұзылысының этиологиясы нашар түсінілген. Кем дегенде бір жағдайда көру қабілеті сақталған адамда 24 сағаттан кем емес цикл басына соққы тиюіне байланысты пайда болған; бұзылу диагнозы қойылған басқа пациентте кейіннен "оптикалық хиазмаға әсер ететін үлкен гипофиз аденомасы" анықталды. Басқа да бірнеше жағдайларда кешіккен ұйқы фазасы синдромына тағайындалған хронотерапия алдында болған. Бұл бұзылыспен ауыратын көру қабілеті сақталған адамдар туралы бірнеше тәжірибелік зерттеулер жүргізілді. МакАртур және авторлар тобы "жарыққа төмен сезімтал" көру қабілеті сақталған пациентті емдеу туралы хабарлады. Басқаша айтқанда, ми (немесе торлы қабат) жарыққа қалыпты жауап бермейді (бірақ бұзылысы бар адамдар жарыққа әдеттен тыс сезімтал болуы мүмкін; бір зерттеуде олар бақылау тобынан гөрі сезімтал екені анықталды). Бұл көрсеткіш сол зерттеудегі бақылау тобы көрсеткен 24,02 сағаттық орташа көрсеткіштен айтарлықтай ұзақ, ол барлық жастағы сау ересектер үшін шамамен 24,18 сағаттық туа біткен орташа циклға жақын (Чарльз Чейслер анықтаған). Әдебиетте әдетте 24 сағаттық циклде "бір-екі сағаттық" кешігу туралы айтылады (яғни 25-26 сағаттық цикл). Учияма және авторлар тобы бұрыннан-ақ көру қабілеті сақталған 24 сағаттан кем емес циклмен ауыратын пациенттердің ең төменгі дене температурасы оянуға дейінгі қалыпты екі сағаттан бұрын туындайтынын анықтады. Олар температураның төмендеуі мен ояну арасындағы ұзақ интервал, жарыққа фазалық жауап қисығы (PRC) бойынша ояну кезінде жарықтандыруды тиімсіз етеді деп болжайды. 2007 жылғы клиникалық шолуда Окава мен Учияма 24 сағаттан кем емес циклмен ауыратын адамдардың орташа ұйқы ұзақтығы тоғыз-он сағатқа дейін созылатынын және олардың циркадтық кезеңдерінің орташа есеппен 24,8 сағатқа жететінін хабарлады.

Дене күндізгі ырғағы

Барлық тірі жануарлардың ішкі сағаты бар, ол 24 сағатқа жуық циркадтық ырғақ. Адам үшін орташа ұзақтығы 24 сағат 20 минут, ал жеке адамдарда 24 сағаттан артық немесе кем болуы мүмкін. Күнделікті таңғы жарыққа ұшырау циркадтық ырғақты 24 сағатқа реттейді, осылайша оның өздігінен қабысуына жол бермейді. Дегенмен, 24 сағаттық емес синдромы бар адамдарда циркадтық ырғақ 24 сағаттан едәуір ұзақ (немесе сирек жағдайда қысқа) болады. Бұл бұзылыс 24 сағаттық емес ұйқы-ояну синдромы немесе бұзылысы, циркадтық ырғақ ұйқы бұзылысы – еркін жүріс түрі немесе синхронды емес түрі, 24 сағаттық емес циркадтық ырғақ бұзылысы деп те аталады. Күнделікті сөйлеуде оны N24 деп қысқартады. Бұл бұзылыс – көзге көрінбейтін мүгедектік, ол "көптеген әлеуметтік және кәсіби міндеттермен үйлеспейтіндейдей, өте қасіретті" болуы мүмкін.

Механизмдер

Мидың гипоталамусында орналасқан ішкі циркадтық сағат әдетте 24 сағаттан сәл ұзағырақ (кейде қысқарақ) сигнал береді, орташа есеппен 24 сағат 11 минутты құрайды. Бұл процестің ең оңай байқалатыны – ұйқы мен оянуға бейімділік; сондықтан, 24 сағаттан аспайтын циркадтық ритмі бар адамдар ұйқысыздық пен күндізгі ұйқышылдық (ұшақпен сапардан кейінгі шаршаңқылыққа ұқсас) белгілерін сезінеді, өйткені олардың эндогендік циркадтық ритмдері әлеуметтік/күндізгі 24 сағаттық циклмен синхронды болып кеткенде бұзылады, бірақ олар әдеттегі кестеге сәйкес өмір сүреді. Бірақ, олардың циркадтық ритмі қалыпқа келіп, белгілер уақытша басылғанда, олардың циркадтық ритмі жақсарады. Осылайша, жалпы үлгіде ішкі циркадтық циклдің ұзақтығына байланысты симптомдар апта сайын немесе ай сайын қайталануы мүмкін. Мысалы, циркадтық периоды 24,5 сағат болатын адам күн сайын 30 минутқа кешігеді және 48 күн сайын ең көп айырмашылыққа жетеді. Егер пациенттер ұйқы мен ояну кестесін өздері белгілеп, оны эндогендік 24 сағаттан аспайтын циркадтық периодына сәйкес келтірсе (бұл бұл аурумен күресетін көптеген пациенттер үшін тән), ұйқысыздық пен ояну кезіндегі ұйқышылдық симптомдары азаяды. Дегенмен, мұндай кесте көптеген жұмыс орындарымен және әлеуметтік қарым-қатынастармен үйлеспейді. AASM пікірінше, 24 сағаттан аспайтын циркадтық ритм көру қабілеті бар және жоқ адамдарда әртүрлі болуы мүмкін, себебі әртүрлі ішкі және сыртқы факторлар оған әсер етеді – бұл емдеуге жауап беруді әсер ететін болғандықтан, әртүрлі емдеулер қажет болуы мүмкін. Сондықтан болашақ зерттеулер осы факторларды анықтап, бағалауға бағытталған болуы керек.

Тасимельтеон

2014 жылдың қаңтар айында Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) мелатонин агонисті тасимельтеонды соқыр адамдардағы 24 сағаттан аспайтын циркадтық ырғақ бұзылысын емдеуге мақұлдады. Мелатонин реттелмегендіктен, бұл циркадтық ұйқы бұзылыстарына қарсы FDA мақұлдаған алғашқы дәрі. 24 сағаттан аспайтын циркадтық ырғақ бұзылысымен ауыратын ең ірі зерттеуде тасимельтеон толығымен соқыр пациенттерді қауіпсіз және тиімді емдегені көрсетілді: препаратты қабылдаған пациенттердің 20% - ында (40-тан 8-і) ырғаққа ену орын алды, ал плацебо алған пациенттердің 3% - ында (38-ден 1-і) байқалды. Жеке мета-талдауда мелатонинмен толықтыру 67% (18-ден 12-сі) ырғаққа ену деңгейіне жетті. Тасимельтеон мен мелатонинді тікелей салыстыратын зерттеулер әлі жүргізілмеген. Зерттеу авторлары тасимельтеонмен емдеудің төмен нәтижелері емнің қысқа мерзімділігімен байланысты болуы мүмкін екенін атап өтті. Бұл қараңғы терапиямен (немесе скототерапиямен) үйлестірілуі мүмкін, ол көк жарықты сүзгілеуді (бағдарламалық жасақтама, экрандық сүзгілер немесе (көктемгі түсті) көзілдіріктерді пайдалану) және ұйықтар алдындағы бірнеше сағат ішінде аз люкспен қызыл жарықты қалауды қамтиды, бұл мелатониннің бөлінуін тежеуге бағытталған. Мелатонин беру де, жарық терапиясы да фазалық жауап қисығы (PRC) бойынша циркадтық ырғақтарды өзгерту арқылы жұмыс істейді, мелатонин PRC жарық PRC-ның керісінше болады. Сонымен қатар, жарық мелатонин секрециясын тежеуі мүмкін. Циркадтық ырғақтың табиғи ауытқуларына қоса, температура, күндізгі уақыттың ұзақтығы, жарықтың қарқындылығы және диета сияқты маусымдық өзгерістер мелатонин мен жарық терапиясының тиімділігіне әсер етуі мүмкін, себебі бұл экзогендік уақыт белгілері гормоналды гомеостаз үшін бәсекелеседі. Бұдан өзге, тұрақтанған циклға қол жеткізген кезде де, саяхат, физикалық жаттығулар, стресс, алкоголь немесе тіпті кешкі/түнге жақын жарық шығаратын технологияны пайдалану сияқты күтпеген бұзылыстар туындауы мүмкін.

Ауру таралуы

Еуропалық Одақта көру қабілеті бұзылған және соқыр шамамен 140 000 адам бар, бұл 10 000 адамға шамамен 3 адамды құрайды, немесе 0,03%. Осы ауруға шалдыққандардың қаншасы медициналық көмекке жүгінбейтіні белгісіз, сондықтан аурудың таралуы жоғары болуы мүмкін. Orphanet еуропалық сирек кездесетін аурулар порталы Non 24-ті сирек кездесетін ауру ретінде тіркеді: 2000 тұрғынға 1 адамнан кем. АҚШ-тың сирек кездесетін аурулар ұлттық ұйымы (NORD) Non 24-ті өз анықтамасы бойынша сирек кездесетін ауру деп санайды.

Соқыр

Көру қабілеті бар және соқыр адамдардың екеуіне де "24 емес" диагнозы қойылуы мүмкін, бірақ бұл ауру толық соқыр адамдардың 70% дейін әсер етеді деп саналады. Олардың 10% жарықты мүлдем сезінбейді. Осы топтың шамамен жартысынан үштен екі бөлігіне дейін, яғни 65 000-ден 95 000-ға дейін американдықтарда "24 емес" синдромы кездеседі.

Тарих

1980 және 1990 жылдары жарық сезбейтін толығымен соқыр адамдарға мелатонин берудің бірнеше тәжірибелері ұйқы үлгілерін жақсартты, бірақ сол кезде нәтижелердің жарық сигналдарынан туындағаны белгісіз болды. Мелатониннің еркін жүретін ырғақты реттеу қабілетін алғаш рет Redman және авторлар тобы 1983 жылы уақыттан тыс ортада сақталған егеуқұйрықтарда көрсетті. Содан кейін, бірнеше зерттеу топтары эндогенді мелатониннің циркадтық ырғақтардың маркері ретінде пайдаланылып, дұрыс уақытта берілген мелатониннің толығымен соқыр адамдарда еркін жүретін ырғақты реттеуге көмектесетінін көрсетті: олар 10 мг мелатонинмен ұйықтаған кезде емделген 7 науқастың 6-сының қалыпты ырғаққа енгенін, ал үш науқаста доза 0,5 мг-ға дейін біртіндеп төмендетілгенде де ырғақ сақталғанын анықтады. Кейіннен 0,5 мг дозамен емді бастау кейбір науқастарда ырғақты реттеуге көмектесетіні байқалды. Қызығы, жоғары дозада нәтиже бермеген бір науқас төмен дозада сәтті реттелді. Төмен доза мелатониннің қандағы деңгейін түндегі эпифиз секрециясы арқылы табиғи түрде өндірілетін концентрацияға ұқсас етеді. 2005 жылы рамелтеон (саудалық атауы Rozerem) ересектердегі ұйқысыздықты емдеу үшін АҚШ-та (АҚШ) бекітілген алғашқы мелатонин агонисі болды. 2007 жылы Еуропа (ЕО) 55 жастан асқан науқастардағы алғашқы ұйқысыздыққа қысқа мерзімді емдеу үшін ұзартылған босатылу формасындағы мелатонинге (саудалық атауы Circadin) рұқсат берді. Тасимелтеон (саудалық атауы Hetlioz) 2014 жылдың қаңтарында 24 сағаттық цикл бұзылысымен диагноз қойылған соқыр адамдар үшін FDA бекітімін алды. TIK 301 (Tikvah Therapeutics, Atlanta, USA) 2002 жылдан бері АҚШ-та II фазалық клиникалық сынақта және FDA 2004 жылдың мамырында оны жарық сезбейтін соқыр адамдардағы циркадтық ырғақ ұйқы бұзылысын, сондай-ақ кешіккен дискинезиясы бар адамдарды емдеу үшін «сирек кездесетін ауру» ретінде тағайындады. 26 сағаттық күнде өмір сүрген, көру қабілеті сақталған 24 сағаттық цикл бұзылысының алғашқы жағдайы мен сипаттамасы – Энн Л. Эллиотт және авторлар тобының 1970 жылдың қараша айындағы «Күні тым ұзақ адам» еңбегі болды. Ұйқы фазасының кешіктірілген бұзылысы туралы мәліметтер 1981 жылға дейін жарияланбады. Көзсіз адамда 24 сағаттық цикл бұзылысының алғашқы егжей-тегжейлі зерттеуін Майлс Ле және оның әріптестері 1977 жылы жүргізді. Зерттеушілер ұйқының, плазма кортизолының және басқа да параметрлердің 24,9 сағаттық ырғағы бар 28 жастағы ер адам туралы хабарлады. Адам ұйықтау, ояну, жұмыс және тамақтану кестесіне қарамастан, оның дене ырғақтары өзгеріп отырды.

In the 1980s and 1990s, several trials of melatonin administration to totally blind individuals without light perception produced improvement in sleep patterns, but it was unclear at that time if the benefits were due to entrainment from light cues. The ability of melatonin administration to entrain free running rhythms was first demonstrated by Redman, et al. in 1983 in rats who were maintained in a time free environment. Then, using endogenous melatonin as a marker for circadian rhythms, several research groups showed that appropriately timed melatonin administration could entrain free running rhythms in the totally blind: they found that 6 out of 7 patients treated with 10 mg melatonin at bedtime were normally entrained, and when the dose was gradually reduced to 0.5 mg in three of the subjects, entrainment persisted. Subsequently, it was observed that treatment initiated with the 0.5 mg dose could produce entrainment on some patients. Interestingly, one subject who failed to entrain at a higher dose was successfully entrained at a lower dose. A low dose produces melatonin blood levels that are similar to the concentrations naturally produced by nightly pineal secretion. In 2005, ramelteon (trade name Rozerem) was the first melatonin agonist to be approved in the United States (US), indicated for insomnia treatment in adults. Melatonin in the form of prolonged release (trade name Circadin) was approved in 2007 in Europe (EU) for use as a short term treatment, in patients 55 years and older, for primary insomnia. Tasimelteon (trade name Hetlioz) received FDA approval in January 2014 for blind persons diagnosed with non 24. TIK 301 (Tikvah Therapeutics, Atlanta, USA) has been in phase II clinical trial in the United States since 2002 and the FDA granted it orphan drug designation in May 2004, for use as a treatment for circadian rhythm sleep disorder in blind individuals without light perception as well as individuals with tardive dyskinesia. The first report and description of a case of non 24, a man living on 26 hour days, who happened to be sighted, was "A man with too long a day" by Ann L. Eliott et al. in November 1970. The related and more common delayed sleep phase disorder was not described until 1981. The first detailed study of non 24 in a blind subject was by Miles Le and his colleagues in 1977. The researchers reported on a 28 year old male who had a 24.9 hour rhythm in sleep, plasma cortisol, and other parameters. Even while adhering to a typical 24 hour schedule for bedtime, rise time, work, and meals, the man's body rhythms continued to shift.

Зерттеу

Барлық толық соқыр адамдарда еркін жүріс ритмі болмайды, ал осындай ритмі барлардың көпшілігі өздік ритмдері қалыпты уақытқа жақын болғандықтан салыстырмалы үйлесімділік көрсетеді. Сыртқы жарық емес уақыт сигналдарының синхронизацияны сақтауда маңызды екені айтылған, бірақ бұл сигналдар әлі толық сипатталған жоқ. Ұйқы фазасының кешігуі бар пациенттерде жарыққа сезімталдық туралы алдын ала зерттеулер сезімталдықтың болмауы ғана емес, сонымен қатар циркадтық гиперсезімталдық та болуы мүмкін екенін көрсетеді.

Қоғам

НАСА Марсқа миссияға баратын адам-астронавттардың циркадтық ырғағына тигізетін әсерді және ұйқы-ояну бұзылысының пайда болу мүмкіндігін зерттеу үшін, Phoenix Mars Lander жобасында қашықтан жұмыс істеген және 78 күн бойы Марстағы 24,65 сағаттық күнді сақтауды сұраған миссиялық қызметкерлерді бағалады.