Введение

Медицинское состояние

Нарушение циркадного ритма сна и бодрствования (не 24 или N24SWD) может также поражать зрячих людей. Не 24 может также сопутствовать биполярное расстройство, депрессия и черепно-мозговая травма. Американская академия медицины сна (AASM) предоставляет рекомендации по CRSD с 2007 года, с последним обновлением, выпущенным в 2015 году. Люди с не-24-часовым нарушением испытывают ежедневные сдвиги в циркадных ритмах, такие как пик бодрствования, минимальная температура тела, метаболизм и секреция гормонов. Эти сдвиги не соответствуют естественному циклу свет-темноты. Нарушение циркадного ритма сна и бодрствования (не 24) приводит к тому, что цикл сна и бодрствования человека смещается каждый день относительно 24-часового цикла, в зависимости от длительности этого цикла. Это явление известно как "свободный" циркадный ритм. Людям с этим расстройством может быть особенно трудно адаптироваться к изменениям в "обычных" циклах сна и бодрствования, таким как отпуска, стресс, вечерние мероприятия, изменения времени, например, переход на летнее время, путешествия в другие часовые пояса, болезни, лекарства (особенно стимуляторы или седативные препараты), изменения продолжительности светового дня в разные сезоны и скачки роста, которые обычно вызывают усталость. Они также проявляют меньшую сонливость после полной лишения сна, чем здоровые люди. Не 24 может начаться в любом возрасте, нередко в детстве. Иногда ему предшествует синдром задержки фазы сна. Попытки людей с этим расстройством придерживаться обычного распорядка дня обычно приводят к бессоннице (которая не является типичным проявлением самого расстройства) и чрезмерной сонливости, поскольку нарушается работа фоточувствительных ганглиозных клеток сетчатки. Без воздействия света на сетчатку, супрахиазматическое ядро (SCN), расположенное в гипоталамусе, не получает ежедневный сигнал для синхронизации циркадного ритма с 24-часовым социальным днем, что приводит к развитию не-24-часового нарушения у многих полностью слепых людей.

Причины

Возможные причины нарушения цикла сна и бодрствования не 24-часового типа двояковы: (1) внешние – изоляция от естественных суточных световых циклов (например, работа в среде, полностью лишенной естественного освещения); и (2) внутренние – когда какое-либо состояние, такое как слепота или нарушение биохимической реакции на свет у человека, препятствует нормальной выработке мелатонина под воздействием света. Мелатонин отвечает за регуляцию сна, а его выработка контролируется количеством света, попадающего в глаза.

Видел

Зрячие люди с не-24-й формой встречаются реже, чем слепые люди с этим расстройством, и этиология их циркадного расстройства изучена хуже. По крайней мере, в одном случае развитие не-24-й формы у зрячего человека предшествовала травма головы; у другого пациента, которому был поставлен диагноз, впоследствии обнаружили "большую аденому гипофиза, вовлекающую зрительный перекрест". Некоторым пациентам предшествовала хронотерапия, назначенная для лечения синдрома задержки фазы сна. Проводились несколько экспериментальных исследований зрячих людей с этим расстройством. МакАртур и соавторы сообщили об успешном лечении зрячего пациента, который "казался недостаточно чувствительным к яркому свету". Иными словами, мозг (или сетчатка) не реагирует на свет нормально (люди с этим расстройством могут быть, а могут и не быть, необычно субъективно чувствительны к свету; одно исследование показало, что они были более чувствительны, чем контрольная группа. Это значительно больше, чем средний показатель в 24,02 часа, показанный контрольными субъектами в этом исследовании, который был близок к среднему врожденному циклу для здоровых взрослых всех возрастов – 24,18 часа, установленного Чарльзом Чейслером. В литературе обычно упоминается "задержка на один-два часа" в течение 24-часового дня (то есть цикл продолжительностью 25-26 часов). Утияма и соавторы ранее установили, что минимальная температура тела у зрячих пациентов с не-24-й формой достигается значительно раньше в эпизоде сна, чем обычно за два часа до пробуждения. Они предполагают, что большой интервал между минимумом температуры и пробуждением делает освещение при пробуждении практически неэффективным, согласно кривой фазового ответа (PRC) на свет. В своем клиническом обзоре 2007 года Окава и Утияма сообщили, что люди с не-24-й формой в среднем спят от девяти до десяти часов, а их циркадные периоды составляют в среднем 24,8 часа.

Циркадный ритм

У всех живых животных есть внутренние часы, циркадный ритм, продолжительность которого близка к 24 часам. У человека средняя продолжительность составляет 24 часа 20 минут, при этом у отдельных людей она может быть больше или меньше 24 часов. Ежедневное воздействие утреннего света синхронизирует циркадный ритм с 24-часовым циклом, предотвращая его смещение. Однако у людей с не-24-часовым циркадным ритмом этот ритм значительно длиннее (или, реже, короче) 24 часов. Это расстройство также известно как: синдром не-24-часового сна-бодрствования, расстройство циркадного ритма сна – тип свободного хода или несинхронизированный тип, расстройство 24-часового циркадного ритма. Или просто N24 в повседневной речи. Это невидимая инвалидность, которая может быть "крайне изнурительной из-за несовместимости с большинством социальных и профессиональных обязательств".

Механизмы

Внутренние циркадные часы, расположенные в гипоталамусе мозга, генерируют сигнал, который обычно немного длиннее (иногда короче) 24 часов, в среднем 24 часа и 11 минут. Наиболее заметным проявлением этого является предрасположенность ко сну и бодрствованию; таким образом, люди с не-24-часовым циклом испытывают симптомы бессонницы и дневной сонливости (похожие на «джетлаг»), когда их эндогенные циркадные ритмы рассинхронизируются с социальным/солнечным 24-часовым днем, при этом они стараются придерживаться обычного распорядка. В конечном итоге их циркадные ритмы возвращаются к нормальной синхронизации, и симптомы временно проходят. Таким образом, общая картина характеризуется периодическим возникновением симптомов еженедельно или ежемесячно, в зависимости от длины внутреннего циркадного цикла. Например, у человека с циркадным периодом 24,5 часа будет происходить сдвиг на 30 минут позже каждый день, и максимальное рассогласование наступит каждые 48 дней. Если пациенты составляют собственный график сна и бодрствования, соответствующий их эндогенному не-24-часовому периоду (как это обычно бывает у зрячих пациентов с этим расстройством), симптомы бессонницы и сонливости в период бодрствования значительно уменьшаются. Однако такой график несовместим с большинством видов деятельности и социальных связей. AASM предполагает, что не-24-часовой цикл может проявляться по-разному у зрячих и незрячих людей, с различными внутренними и внешними факторами, способствующими его развитию, поскольку эти факторы могут влиять на реакцию на лечение, что может потребовать различных подходов к терапии. Будущие исследования должны быть направлены на выявление и оценку этих факторов.

Тассимельтеон

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило в январе 2014 года агонист мелатонина тасимельтеон для лечения не-24-часового синдрома у слепых людей. Это первый препарат, одобренный FDA для лечения любого расстройства циркадного ритма сна, поскольку мелатонин не подлежит регулированию. В крупнейшем исследовании лечения пациентов с не-24-часовым синдромом было показано, что тасимельтеон безопасно и эффективно лечит полностью слепых пациентов: синхронизация циркадного ритма была достигнута у 20% (8 из 40) пациентов, получавших препарат, по сравнению с 3% (1 из 38) в группе плацебо. В отдельном метаанализе добавки мелатонина показали эффективность в 67% случаев (12 из 18). Исследования, непосредственно сравнивающие тасимельтеон и мелатонин, пока не проводились. Авторы исследования отметили, что более низкие показатели синхронизации при применении тасимельтеона могли быть связаны с короткой продолжительностью лечения. Данный метод можно комбинировать с темной терапией (или скототерапией), которая включает фильтрацию синего света (с помощью программного обеспечения, фильтров для экрана или очков янтарного цвета) и предпочтение красному свету с низкой освещенностью (в люксах) за несколько часов до сна, чтобы избежать подавления мелатонина. Как прием мелатонина, так и светотерапия действуют путем сдвига циркадных ритмов в соответствии с кривой фазового ответа (PRC), причем кривая PRC мелатонина по сути является обратной кривой PRC света. Более того, свет может подавлять секрецию мелатонина. Помимо естественных колебаний в циркадных ритмах, на эффективность мелатонина и светотерапии, вероятно, будут влиять сезонные изменения, включая температуру, продолжительность светового дня, интенсивность света и диету, поскольку эти экзогенные синхронизаторы будут конкурировать за гормональный гомеостаз. Кроме того, даже при достижении стабилизированного цикла необходимо учитывать непредвиденные факторы, такие как путешествия, физические упражнения, стресс, употребление алкоголя или использование излучающих свет устройств перед сном.

Распространенность

В Европейском союзе, по оценкам, насчитывается около 140 000 человек с синдромом не-24, как зрячих, так и слепых, что составляет общую распространенность примерно 3 на 10 000 человек, или 0,03%. Неизвестно, сколько людей с этим расстройством не обращаются за медицинской помощью, поэтому фактическая заболеваемость может быть выше. Европейский портал редких заболеваний Orphanet классифицирует синдром не-24 как редкое заболевание в соответствии со своим определением: менее 1 пораженного человека на каждые 2000 населения. Национальная организация США по редким заболеваниям (NORD) также классифицирует синдром не-24 как редкое заболевание в соответствии со своим определением.

Слепой

Хотя не-24 диагностируется как у зрячих, так и у слепых людей, считается, что это расстройство поражает до 70% полностью слепых людей. 10% из них вообще не воспринимают свет. По оценкам, примерно половина или три четверти этой группы, то есть от 65 000 до 95 000 американцев, страдают не-24.

История

В 1980-х и 1990-х годах несколько исследований применения мелатонина у полностью слепых людей, не воспринимающих свет, показали улучшение режима сна, однако в то время было неясно, были ли эти улучшения связаны с синхронизацией под воздействием световых сигналов. Способность мелатонина синхронизировать собственные ритмы впервые была продемонстрирована Redman и соавторами в 1983 году на крысах, содержащихся в условиях отсутствия временных ориентиров. Затем, используя эндогенный мелатонин в качестве маркера циркадных ритмов, несколько исследовательских групп показали, что правильно подобранное время введения мелатонина может синхронизировать собственные ритмы у полностью слепых: они обнаружили, что 6 из 7 пациентов, получавших 10 мг мелатонина перед сном, были успешно синхронизированы, и когда доза была постепенно снижена до 0,5 мг у трех испытуемых, синхронизация сохранилась. Впоследствии было отмечено, что терапия, начатая с дозы 0,5 мг, могла приводить к синхронизации у некоторых пациентов. Интересно, что у одного испытуемого, у которого не удалось добиться синхронизации при более высокой дозе, она была достигнута при более низкой дозе. Низкая доза мелатонина создает уровни в крови, сопоставимые с концентрациями, естественным образом вырабатываемыми ночной секрецией шишковидной железы. В 2005 году рамелтеон (торговое название Rozerem) стал первым агонистом мелатонина, одобренным в Соединенных Штатах (США) для лечения бессонницы у взрослых. В 2007 году в Европе (ЕС) был одобрен мелатонин в форме пролонгированного высвобождения (торговое название Circadin) для краткосрочного лечения первичной бессонницы у пациентов старше 55 лет. Тасимелтеон (торговое название Hetlioz) получил одобрение FDA в январе 2014 года для лечения синдрома non-24 у слепых людей. TIK 301 (Tikvah Therapeutics, Атланта, США) находится на второй фазе клинических испытаний в Соединенных Штатах с 2002 года, и FDA предоставило ему статус лекарственного средства-сироты в мае 2004 года для лечения нарушения циркадного ритма сна у слепых людей, не воспринимающих свет, а также у людей с поздней дискинезией. Первое сообщение и описание случая синдрома non-24, человека, живущего по 26-часовому циклу, оказавшегося зрячим, было опубликовано в ноябре 1970 года в статье "Человек с слишком длинным днем" авторства Энн Л. Элиотт и соавторов. Связанное и более распространенное расстройство задержки фазы сна было описано только в 1981 году. Первое подробное исследование синдрома non-24 у слепого человека было проведено Майлзом Ли и его коллегами в 1977 году. Исследователи сообщили о 28-летнем мужчине, у которого наблюдался 24,9-часовой ритм сна, уровня кортизола в плазме и других параметров. Даже при соблюдении обычного 24-часового графика сна, пробуждения, работы и приема пищи, ритмы его организма продолжали смещаться.

Исследования

Не у всех людей с полной слепотой наблюдаются свободно текущие ритмы, а у тех, у кого они есть, часто проявляется относительная координация, поскольку их эндогенные ритмы приближаются к нормальным временным рамкам. Предполагается, что существуют неверосигнальные временные сигналы, важные для поддержания синхронизации, однако эти сигналы еще не изучены. Очень предварительные исследования чувствительности к свету позволяют предположить, что у пациентов с синдромом задержки фазы сна может играть роль не только нечувствительность, но и циркадная гиперчувствительность к свету.

Общество

НАСА исследовала возможное влияние на циркадные ритмы и потенциальное развитие нарушения сна и бодрствования у астронавтов во время миссии на Марс, оценив персонал, удаленно работавший над проектом Phoenix Mars Lander и которому было предписано соблюдать марсианский день продолжительностью 24,65 часа в течение 78 дней.