Церебральды аутосомдық доминантты артериопатия және ақ заттың лейкоэнцефалопатиясы (CADASIL) синдромы
CADASIL
CADASIL синдромы – мұралық инсульт ауруы. Notch 3 генінің мутациясынан туындайды, ми миграциясы мен инсультке себеп болады. Симптомы, зерттеулер туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
CADASIL немесе CADASIL синдромы – мидың тұқым қуалайтын автосомалық доминантты артериопатиясы, қабықша асты инфаркттері және лейкоэнцефалопатиясымен сипатталатын, тұқым қуалайтын инсульт ауруының ең көп кездесетін түрі. Бұл аурудың себебі 19-шы хромосомадағы Notch 3 генінің мутациялары деп саналады. Ауру лейкодистрофиялар тобына жатады. Ең көп таралған клиникалық белгілері – мигрень бас аурулары және уақытша ишемиялық шабуылдар немесе инсульт, олар көбінесе 40-50 жас аралығында пайда болады. Дегенмен, МРТ зерттеуі аурудың клиникалық көрінісіне бірнеше жыл бұрын оның белгілерін анықтай алады. Бұл синдромды француз ғалымдары Мари Жермен Буссер мен Элизабет Турнье Лассер 1990-шы жылдары анықтап, атын берген. Олар Хьюс Шабриат пен Энн Жоутельмен бірге 2019 жылғы «Ми сыйлығына» ие болды, бұл сыйлық олардың осы синдромды зерттеу еңбегі үшін табысталды.
CADASIL or CADASIL syndrome, involving cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, is the most common form of hereditary stroke disorder, and is thought to be caused by mutations of the Notch 3 gene on chromosome 19. The disease belongs to a family of disorders called the leukodystrophies. The most common clinical manifestations are migraine headaches and transient ischemic attacks or strokes, which usually occur between 40 and 50 years of age, although MRI is able to detect signs of the disease years prior to clinical manifestation of disease. The condition was identified and named by French researchers Marie Germaine Bousser and Elisabeth Tournier Lasserve in the 1990s. Together with two other researchers, Hugues Chabriat and Anne Joutel, they received the 2019 Brain Prize for their research into the condition.
Белгілері мен симптомдары
CADASIL 35-55 жас аралығында ауралы мигрень шабуылдарымен, қабық астындағы өткінші ишемиялық шабуылдармен немесе инсультпен, сондай-ақ көңіл-күйдің бұзылуымен басталуы мүмкін. Ауру прогрессирлеп, псевдобульбарлық парез және несеп ұстамаумен қатар жүретін қабық асты деменциясына алып келеді. Ишемиялық инсульт CADASIL-дің ең көп кездесетін көрінісі болып табылады, симптомдары бар пациенттердің шамамен 85%-ында өткінші ишемиялық шабуылдар немесе инсульт дамиды. Ишемиялық эпизодтардың орташа жасы шамамен 46 жас (диапазоны 30-70 жас). Ауруға шалдыққан пациенттердің кем дегенде үштен екісінде классикалық лакунарлық синдром байқалады, ал жарты шар инсульттері сирек кездеседі. Ишемиялық инсульт көбінесе жүрек-қантамыр жүйесінің дәстүрлі қауіп факторларының болмауында дамитынын атап өткен жөн. Клиникалық инсультпен немесе онсыз рецидивті үнсіз инсульттер жиі когнитивтік функцияның төмендеуіне және айқын қабық асты деменциясына әкеледі. CADASIL шизофрения тәрізді органикалық психоз ретінде көрінген жағдайлар да тіркелген.
CADASIL may start with attacks of migraine with aura or subcortical transient ischemic attacks or strokes, or mood disorders between 35 and 55 years of age. The disease progresses to subcortical dementia associated with pseudobulbar palsy and urinary incontinence. Ischemic strokes are the most frequent presentation of CADASIL, with approximately 85% of symptomatic individuals developing transient ischemic attacks or stroke(s). The mean age of onset of ischemic episodes is approximately 46 years (range 30–70). A classic lacunar syndrome occurs in at least two thirds of affected patients while hemispheric strokes are much less common. It is worthy of note that ischemic strokes typically occur in the absence of traditional cardiovascular risk factors. Recurrent silent strokes, with or without clinical strokes, often lead to cognitive decline and overt subcortical dementia. A case of CADASIL presenting as schizophreniform organic psychosis has been reported.
Патофизиология
CADASIL-дің негізгі патологиясы – қан тамырларындағы тегіс бұлшық клеткаларының прогрессивті гипертрофиясы. Notch 3 геніндегі (19-шы хромосоманың ұзын қолда) аутосомалық доминантты мутациялар Notch 3-тің церебральді және экстрацеребральді тамырлардағы тегіс бұлшық клеткаларының цитоплазмалық мембранасында аномальды жиналуына себеп болады, бұл электронды микроскопияда түйіршікті осмиофильді шөгінділер түрінде көрінеді. Содан кейін лейкоэнцефалопатия дамиды. Әрбір мутацияның сипаты мен орнына байланысты, in silico талдау арқылы Notch3 белгісінің бета-парақ құрылымының айтарлықтай жоғалуы болжанды.
The underlying pathology of CADASIL is progressive hypertrophy of the smooth muscle cells in blood vessels. Autosomal dominant mutations in the Notch 3 gene (on the long arm of chromosome 19) cause an abnormal accumulation of Notch 3 at the cytoplasmic membrane of vascular smooth muscle cells both in cerebral and extracerebral vessels, seen as granular osmiophilic deposits on electron microscopy. Leukoencephalopathy follows. Depending on the nature and position of each mutation, a consensus significant loss of beta sheet structure of the Notch3 protein has been predicted using in silico analysis.
Диагностика
МРТ-да T1 салмақталған кескіндерде гипоинтенсивтілік және T2 салмақталған кескіндерде гиперинтенсивтілік көрініс береді, әдетте әр түрлі мөлшердегі көптеген біріккен ақ зат зақымдары байқалады. Бұл зақымдар базальді ганглиялар, көпіршік айналасындағы ақ зат және ми көпіршесінің айналасында шоғырланған, және Бинсвангер ауруында көрінетін зақымдарға ұқсас. Мутациялық гені бар симптомсыз адамдарда да осы ақ зат зақымдары кездеседі. МРТ CADASIL диагнозын қою үшін қолданылмайды, бірақ симптомдар пайда болуына ондаған жылдар бұрын ақ заттың өзгерісінің прогрессирлеуін көрсетуге болады. Нақты анықтау үшін Notch 3 генінің толық секвенирленуі қажет, бұл қаннан алынған үлгі арқылы жасалады. Дегенмен, бұл өте қымбат, ал CADASIL жүйелік артериопатия болғандықтан, мутацияның белгілері шағын және орташа өлшемді артерияларда табылуы мүмкін. Сондықтан, диагноз қою үшін тері биопсиясы көбінесе қолданылады.
MRIs show hypointensities on T1 weighted images and hyperintensities on T2 weighted images, usually multiple confluent white matter lesions of various sizes, are characteristic. These lesions are concentrated around the basal ganglia, peri ventricular white matter, and the pons, and are similar to those seen in Binswanger disease. These white matter lesions are also seen in asymptomatic individuals with the mutated gene. While MRI is not used to diagnose CADASIL, it can show the progression of white matter changes even decades before onset of symptoms. The definitive test is sequencing the whole Notch 3 gene, which can be done from a sample of blood. However, as this is quite expensive and CADASIL is a systemic arteriopathy, evidence of the mutation can be found in small and medium size arteries. Therefore, skin biopsies are often used for the diagnosis.
Емдеу
CADASIL-ға арнайы емдеу әдісі жоқ. CADASIL-мен ауыратын пациенттердің симптомдарын, мигрень мен инсульт сияқты, емдеу CADASIL-сыз пациенттердікіне ұқсас болғанымен, бұл емдер көбінесе эмпирикалық болып табылады, себебі CADASIL-мен ауыратын пациенттерге олардың тиімділігі туралы деректер шектеулі. Аспирин, дипиридамол немесе клопидогрел сияқты антитромбоцитарлық препараттар инсульттің алдын алуға көмектесуі мүмкін; алайда, микроқан кетуге бейімділік болғандықтан антикоагуляция ұсынылмауы мүмкін. CADASIL-мен ауыратын пациенттерде жоғары қан қысымын бақылау өте маңызды, сондай-ақ жоғары холестерин сияқты қосымша ауруларды емдеу ұсынылады. Ауызша контрацепциялық таблеткаларды қабылдауды тоқтату ұсынылуы мүмкін. Кейбір авторлар мигреньті емдеу үшін триптан препараттарын қолдануға қарсы кеңес береді, олардың тамырларды тарылтатын әсеріне байланысты, бірақ бұл пікір барлық жерде қабылданбаған. Бір шағын зерттеуде CADASIL-мен ауыратын пациенттердің шамамен 1/3-і МРТ-де мида микроқан кетулер (ескі қанның кішкентай аймақтары) анықталды, бірақ 2017 жылға дейін оның қолданылуын қолдайтын клиникалық зерттеулер жоқ.
No specific treatment for CADASIL is available. While most treatments for CADASIL patients' symptoms – including migraine and stroke – are similar to those without CADASIL, these treatments are almost exclusively empiric, as data regarding their benefit to CADASIL patients are limited. Antiplatelet agents such as aspirin, dipyridamole, or clopidogrel might help prevent strokes; however, anticoagulation may be inadvisable given the propensity for microhemorrhages. Control of high blood pressure is particularly important in CADASIL patients. although treatment of comorbidities such as high cholesterol is recommended. Stopping oral contraceptive pills may be recommended. Some authors advise against the use of triptan medications for migraine treatment, given their vasoconstrictive effects, although this sentiment is not universal. In one small study, around 1/3 of patients with CADASIL were found to have cerebral microhemorrhages (tiny areas of old blood) on MRI. but as of 2017 there are no clinical studies supporting its use.
Қоғам және мәдениет
Джон Раскинге CADASIL болған деген болжам бар. Раскин өзінің күнделіктерінде ауруға сәйкес келетін көру қабілетінің бұзылыстарын баяндаған, сондай-ақ бұл Джеймс Уистлердің "Қара және алтын түстегі түнгі концерт – Түсіп бара жатқан ракета" туындысын "халықтың бетіне бояу шашып жібергені үшін екі жүз гинея талап етіп отыр" деп сипаттауына себеп болған болуы мүмкін. Бұл салдарынан танымал жала жабу ісі болды, нәтижесінде қазылар алқасы Уистлерге бір фартинг өтемақы төледі. Сол сияқты, композитор Феликс Мендельсонның 37 жасында инсульттан ерте қайтыс болуы да CADASIL-мен байланысты болуы мүмкін. Оның қарындасы Фанни Мендельсон да осы ауруға ұшыраған. Ал Робин Трауердің вокалисі ретінде белгілі Джеймс Дьюар 59 жасында CADASIL асқынуларынан қайтыс болды. "The Sea Inside" фильміндегі кейіпкерлердің бірі CADASIL дертіне шалдырғандығы айтылады. Netflix 2023 жылғы шектеулі "Ашер үйінің құлауы" сериалында басты кейіпкер Родерик Ашер осы бұзылыстан зардап шегеді, ал сериалдың басым бөлігі оның қылмыстық және заңсыз жолмен ем іздеу әрекеттеріне арналған. Бұл сериал Эдгар Аллан Поның өмірлік еңбектеріне негізделген.
John Ruskin has been suggested to have had CADASIL. Ruskin reported in his diaries having visual disturbances consistent with the disease, and it has also been suggested that it might have been a factor in causing him to describe James Whistler's Nocturne in Black and Gold – The Falling Rocket as "ask[ing] two hundred guineas for throwing a pot of paint in the public's face". This resulted in the famous libel trial that resulted in a jury's awarding Whistler one farthing damages. Likewise, the early death of the composer Felix Mendelssohn, at age 37, from a stroke has been potentially linked to CADASIL. His sister, Fanny Mendelssohn, was similarly affected. And James Dewar, best known as vocalist for Robin Trower, died age 59 from complications of CADASIL. In the movie The Sea Inside, one of the characters is stated to have CADASIL. In the Netflix 2023 limited series The Fall of the House of Usher, the main character Roderick Usher suffers from this disorder, and much of the series storyline surrounds his criminal and illicit attempts to find a cure. The limited series is based on the life's work of Edgar Allan Poe.