Церебральная артериопатия CADASIL: Генетика, Клиника и Диагностика
CADASIL
КАДАСИЛ: редкое генетическое заболевание, вызывающее инсульты и мигрени. Мутации гена Notch3. Ранняя диагностика по МРТ. Исследования Буссе, Турнье-Лассерв и др.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
CADASIL или синдром CADASIL, включающий церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией, является наиболее распространенной формой наследственного заболевания, проявляющегося инсультом, и, как считается, вызывается мутациями гена Notch 3 на 19-й хромосоме. Это заболевание относится к группе заболеваний, называемых лейкодистрофиями. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются мигрени и транзиторные ишемические атаки или инсульты, которые обычно возникают в возрасте от 40 до 50 лет, хотя МРТ способна выявлять признаки заболевания за годы до появления клинических симптомов. Это состояние было впервые идентифицировано и получило название благодаря французским исследователям Мари Жермен Буссер и Элизабет Турнье-Ласерв в 1990-х годах. Вместе с Хьюзом Шабриатом и Анн Жутель они были удостоены премии "Мозг" за 2019 год за их исследования в этой области.
CADASIL or CADASIL syndrome, involving cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, is the most common form of hereditary stroke disorder, and is thought to be caused by mutations of the Notch 3 gene on chromosome 19. The disease belongs to a family of disorders called the leukodystrophies. The most common clinical manifestations are migraine headaches and transient ischemic attacks or strokes, which usually occur between 40 and 50 years of age, although MRI is able to detect signs of the disease years prior to clinical manifestation of disease. The condition was identified and named by French researchers Marie Germaine Bousser and Elisabeth Tournier Lasserve in the 1990s. Together with two other researchers, Hugues Chabriat and Anne Joutel, they received the 2019 Brain Prize for their research into the condition.
Признаки и симптомы
CADASIL может начинаться с приступов мигрени с аурой, подкорковых транзиторных ишемических атак или инсультов, либо расстройств настроения в возрасте от 35 до 55 лет. Болезнь прогрессирует до подкорковой деменции, сопровождающейся псевдобульбарным параличом и недержанием мочи. Ишемические инсульты – наиболее частое проявление CADASIL, примерно у 85% пациентов с симптомами развиваются транзиторные ишемические атаки или инсульты. Средний возраст начала ишемических эпизодов составляет около 46 лет (диапазон 30–70). Классический лакунарный синдром наблюдается как минимум у двух третей пациентов, в то время как инсульты в области полушарий встречаются гораздо реже. Важно отметить, что ишемические инсульты обычно возникают без традиционных сердечно-сосудистых факторов риска. Рецидивирующие бессимптомные инсульты, с клиническими проявлениями или без них, часто приводят к когнитивному снижению и выраженной подкорковой деменции. Сообщалось о случае CADASIL, проявляющемся в виде шизофрениформного органического психоза.
CADASIL may start with attacks of migraine with aura or subcortical transient ischemic attacks or strokes, or mood disorders between 35 and 55 years of age. The disease progresses to subcortical dementia associated with pseudobulbar palsy and urinary incontinence. Ischemic strokes are the most frequent presentation of CADASIL, with approximately 85% of symptomatic individuals developing transient ischemic attacks or stroke(s). The mean age of onset of ischemic episodes is approximately 46 years (range 30–70). A classic lacunar syndrome occurs in at least two thirds of affected patients while hemispheric strokes are much less common. It is worthy of note that ischemic strokes typically occur in the absence of traditional cardiovascular risk factors. Recurrent silent strokes, with or without clinical strokes, often lead to cognitive decline and overt subcortical dementia. A case of CADASIL presenting as schizophreniform organic psychosis has been reported.
Патофизиология
Основной патологией CADASIL является прогрессирующая гипертрофия клеток гладкой мускулатуры в кровеносных сосудах. Автосомно-доминантные мутации в гене Notch 3 (на длинном плече хромосомы 19) приводят к аномальному накоплению Notch 3 в цитоплазматической мембране клеток гладкой мускулатуры сосудов как в церебральных, так и внецеребральных сосудах, что проявляется в виде гранулярных осмиофильных отложений при электронной микроскопии. За этим следует лейкоэнцефалопатия. В зависимости от характера и положения каждой мутации, с помощью in silico анализа было предсказано значительное снижение содержания бета-листов в структуре белка Notch3.
The underlying pathology of CADASIL is progressive hypertrophy of the smooth muscle cells in blood vessels. Autosomal dominant mutations in the Notch 3 gene (on the long arm of chromosome 19) cause an abnormal accumulation of Notch 3 at the cytoplasmic membrane of vascular smooth muscle cells both in cerebral and extracerebral vessels, seen as granular osmiophilic deposits on electron microscopy. Leukoencephalopathy follows. Depending on the nature and position of each mutation, a consensus significant loss of beta sheet structure of the Notch3 protein has been predicted using in silico analysis.
Диагноз
МРТ выявляет гипоинтенсивность на T1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивность на T2-взвешенных изображениях, обычно в виде множественных сливающихся очагов поражения белого вещества различных размеров. Эти очаги сосредоточены вокруг базальных ганглиев, перивентрикулярного белого вещества и моста, и напоминают те, что наблюдаются при болезни Бинсвангера. Поражения белого вещества также обнаруживаются у бессимптомных носителей мутировавшего гена. Хотя МРТ не используется для диагностики CADASIL, она может демонстрировать прогрессирование изменений белого вещества за десятилетия до появления симптомов. Дефинитивным методом диагностики является секвенирование всего гена Notch3, которое можно провести по образцу крови. Однако, учитывая высокую стоимость этого анализа и то, что CADASIL является системной артериопатией, признаки мутации можно обнаружить в артериях малого и среднего калибра. Поэтому для диагностики часто применяют биопсию кожи.
MRIs show hypointensities on T1 weighted images and hyperintensities on T2 weighted images, usually multiple confluent white matter lesions of various sizes, are characteristic. These lesions are concentrated around the basal ganglia, peri ventricular white matter, and the pons, and are similar to those seen in Binswanger disease. These white matter lesions are also seen in asymptomatic individuals with the mutated gene. While MRI is not used to diagnose CADASIL, it can show the progression of white matter changes even decades before onset of symptoms. The definitive test is sequencing the whole Notch 3 gene, which can be done from a sample of blood. However, as this is quite expensive and CADASIL is a systemic arteriopathy, evidence of the mutation can be found in small and medium size arteries. Therefore, skin biopsies are often used for the diagnosis.
Лечение
Специфического лечения для КАДАСИЛА не существует. Хотя большинство методов лечения симптомов у пациентов с КАДАСИЛ, включая мигрень и инсульт, аналогичны тем, что применяются у пациентов без КАДАСИЛА, эти методы лечения почти исключительно эмпирические, поскольку данных о их эффективности для пациентов с КАДАСИЛОМ ограничено. Антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин, дипиридамол или клопидогрел, могут помочь предотвратить инсульты; однако антикоагулянтная терапия может быть нежелательна из-за склонности к микрокровоизлияниям. Контроль высокого кровяного давления особенно важен для пациентов с КАДАСИЛОМ, хотя лечение сопутствующих заболеваний, таких как высокий уровень холестерина, также рекомендуется. Может быть рекомендовано прекращение приема оральных контрацептивов. Некоторые авторы не рекомендуют использовать триптаны для лечения мигрени из-за их сосудосуживающего действия, хотя это мнение не является общепринятым. В одном небольшом исследовании у примерно трети пациентов с КАДАСИЛОМ на МРТ были обнаружены микрокровоизлияния в головном мозге (небольшие участки старой крови), однако по состоянию на 2017 год не было проведено клинических исследований, подтверждающих их применение.
No specific treatment for CADASIL is available. While most treatments for CADASIL patients' symptoms – including migraine and stroke – are similar to those without CADASIL, these treatments are almost exclusively empiric, as data regarding their benefit to CADASIL patients are limited. Antiplatelet agents such as aspirin, dipyridamole, or clopidogrel might help prevent strokes; however, anticoagulation may be inadvisable given the propensity for microhemorrhages. Control of high blood pressure is particularly important in CADASIL patients. although treatment of comorbidities such as high cholesterol is recommended. Stopping oral contraceptive pills may be recommended. Some authors advise against the use of triptan medications for migraine treatment, given their vasoconstrictive effects, although this sentiment is not universal. In one small study, around 1/3 of patients with CADASIL were found to have cerebral microhemorrhages (tiny areas of old blood) on MRI. but as of 2017 there are no clinical studies supporting its use.
Общество и культура
Предполагается, что Джон Раскин страдал от КАДАЗИЛ. В своих дневниках Раскин сообщал о зрительных нарушениях, соответствующих этому заболеванию, и также высказывалось предположение, что это могло повлиять на его оценку картины Джеймса Уистлера «Ноктюрн в черном и золотом – Падающая ракета», которую он назвал «просьбой двухсот гиней за то, что он бросил банку с краской в лицо публике». Это привело к знаменитому судебному процессу о клевете, в результате которого присяжные присудили Уистлеру один фартинг в качестве компенсации. Подобным образом, ранняя смерть композитора Феликса Мендельсона в возрасте 37 лет от инсульта потенциально связывается с КАДАЗИЛ. Его сестра, Фанни Мендельсон, также была подвержена этому заболеванию. А Джеймс Дьюар, наиболее известный как вокалист группы Robin Trower, умер в возрасте 59 лет от осложнений, вызванных КАДАЗИЛ. В фильме «Море внутри» один из персонажей страдает от КАДАЗИЛ. В мини-сериале Netflix 2023 года «Падение дома Ашеров» главный герой, Родерик Ашер, страдает этим расстройством, и значительная часть сюжета вращается вокруг его преступных и незаконных попыток найти лекарство. Мини-сериал основан на творчестве Эдгара Аллана По.
John Ruskin has been suggested to have had CADASIL. Ruskin reported in his diaries having visual disturbances consistent with the disease, and it has also been suggested that it might have been a factor in causing him to describe James Whistler's Nocturne in Black and Gold – The Falling Rocket as "ask[ing] two hundred guineas for throwing a pot of paint in the public's face". This resulted in the famous libel trial that resulted in a jury's awarding Whistler one farthing damages. Likewise, the early death of the composer Felix Mendelssohn, at age 37, from a stroke has been potentially linked to CADASIL. His sister, Fanny Mendelssohn, was similarly affected. And James Dewar, best known as vocalist for Robin Trower, died age 59 from complications of CADASIL. In the movie The Sea Inside, one of the characters is stated to have CADASIL. In the Netflix 2023 limited series The Fall of the House of Usher, the main character Roderick Usher suffers from this disorder, and much of the series storyline surrounds his criminal and illicit attempts to find a cure. The limited series is based on the life's work of Edgar Allan Poe.