Нейротоксикалық: NMDA рецепторларына қарсы препараттардың зияны. Олней зақымдары, себептері, белгілері, және қазіргі медицинадағы маңызы туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Нейротоксичность, кейбір NMDA рецепторларының антагонистерінен туындайтын
Neurotoxicity caused by some NMDA receptor antagonists
Олнидің зақымданулары, сондай-ақ NMDA рецепторларының антагонистік нейротоксикациясы (NAT) деп белгілі, – бұл мидың зақымдану түрі, оның құрамында нейрондардың селективті қазасы, бірақ глиальды жасушалардың емес, егеуқырлар мен басқа да жануарлар модельдерінің шектеулі ми аймақтарында байқалады. Бұл жануарларға үлкен мөлшерде психоактивті препараттардың әсерінен туындайды, олар нейрондық NMDA рецепторының қалыпты жұмысын бұзады. NMDA антагонизмі анестезияда, сондай-ақ кейбір психиатриялық емдеулерде кең таралған. NAT-тың көрінетін белгілері Джон Олнидің есімімен аталады, ол 1989 жылы PCP және оған ұқсас препараттардың нейротоксикациясын зерттеу үшін зерттеу жүргізген. Бұл құбылыстың қазіргі медициналық практикамен байланысы белгісіз: көптеген NMDA антагонистері нейротоксикацияны азайтатын басқа препараттармен бірге қолданылады және бұл құбылыс препараттарды дұрыс пайдаланбайтын адамдарда сирек кездеседі.
Olney's lesions, also known as NMDA receptor antagonist neurotoxicity (NAT), is a form of brain damage consisting of selective death of neurons but not glia, observed in restricted brain regions of rats and certain other animal models exposed to large quantities of psychoactive drugs that inhibit the normal operation of the neuronal NMDA receptor. NMDA antagonism is common in anesthesia, as well as certain psychiatric treatments. The visible signs of NAT are named after John Olney, who conducted a study in 1989 to investigate neurotoxicity caused by PCP and related drugs. It is unclear whether the phenomenon is relevant to the practice of modern medicine: most NMDA antagonists are co administered with other drugs that reduce neurotoxicity, and the phenomenon is only rarely observed in human subjects who abuse the drugs.
Клиникалық әсерлері
NMDA рецепторларының антагонисттеріне – Альцгеймер ауруы үшін мемантин және Паркинсон ауруы үшін амандадин сияқты адам ауруларын емдеу үшін дәрігерлер тағайындайтын дәрілер жатады. Анестезиологияда көптеген жалпы анестетиктер NMDA рецепторларының антагонизмі арқылы диссоциативтік әсерін тудырады. Бұл анестетиктер көбінесе олардың тудыруы мүмкін невротоксикалық әсерін болдырмау үшін оң аллостерикалық ГАБАА рецепторларын күшейтуші заттармен бірге қолданылады. NAT-ты басуға көмектесетін дәрілерге антихолинергиялық препараттар, бензодиазепиндер, барбитураттар және клонидин сияқты альфа-адренергиялық агонисттер кіреді. Ал, керісінше, NMDA антагонисттерін йохимбин сияқты α2 адренергиялық антагонисттермен бірге қолдану теориялық тұрғыдан NAT-ты күшейтуі мүмкін.
NMDA receptor antagonists include physician prescribed drugs for therapeutic treatment of human diseases such as memantine for Alzheimer's disease and amantadine for Parkinson's disease. In anesthesiology, many general anesthetics generate their dissociative effect through NMDA receptor antagonism. These anesthetics are typically administered with positive allosteric GABAA receptor modulators to prevent any neurotoxicity they might cause. Drugs that work to suppress NAT include anticholinergics, benzodiazepines, barbiturates and Alpha adrenergic agonists, such as clonidine. Conversely, coadministration of NMDA antagonists with α 2 adrenergic antagonists, like yohimbine, could theoretically potentiate NAT.
Сыңарларда дамуы
1980 жылдардың аяғында экзитотоксикация, яғни нейротрансмиттерлердің тұрақты жоғары концентрациясы жүйке жасушаларына зақым келтіретін құбылыс бойынша маманданған зерттеуші Джон Олни NMDA рецепторларының антагонисттерінің фармакологиясын зерттей бастады. Басқа зерттеушілер жақында түрлі психологиялық әсерлерді зерттеу үшін клиникалық сынақтарда NMDA антагонисттерін – PCP, MK 801 (дизоцилпин) және кетаминді қолдануды ұсынды; бірақ дәрілердің қазіргі заңсыздығы ғалымдардың қауіпсіз пайдалануды басқару үшін фармакологиялық жауап туралы деректерінің болмауына себеп болды. Олни және оның әріптестері тышқандарға PCP, дизоцилпин, кетамин немесе қосымша NMDA антагонисті тилетаминді енгізген кезде, тышқан миында биохимиялық стрестің белгісі – жасуша деңгейінде вакуоляцияның тез дамығанын анықтады. Екі сағат ішінде митохондриялар лизаға ұшырай бастады, сондай-ақ басқа цитотоксикалық өзгерістер байқалды, олар дозадан кейін 12 сағатта ең жоғары деңгейге жетті. Жасушалар қалпына келсе, 24 сағат ішінде қалпына келеді, ал қалпына келмеген жасушалар өлтірілген жануарларда нейрондық жасушалардың өліміне алып келді. Нейрондық өлімді көрсететін ми аймақтары айтарлықтай шектеулі және негізінен цингуляттық және ретросплениалды қабықтан тұрады. Дозалау режимін өзгерту препараттардың зақымдаушылық күші олардың NMDA антагонизмімен байланысты екенін көрсетті (MK 801 > PCP > тилетамин > кетамин). Препаратты қайталап енгізу бір рет енгізумен бірдей әсер етті, бұл препараттардың күммулятивті түрде нейротоксикалық емес немесе бір рет енгізуден кейін нейротоксикалық әсерінің қайтымсыз болғаны туралы тұжырымға әкелді. Зерттеуші Роланд Н. Ауер тестілеудегі тышқандардың жасы мен жынысының және NMDA рецепторларының антагонисттерінен туындайтын нейротоксикалық әсердің арасындағы байланысты зерттеу үшін ұқсас зерттеулер жүргізді. Егде жастағы тышқандарда NAT пайда болғаннан кейін өлім-жітім көрсеткіші айтарлықтай жоғары болды, ал барлық жастағы аналық тышқандарда NAT нәтижесінде некроздық (өлі) нейрондардың көбеюі байқалды. Декстрометорфан, жиі жөтелге қарсы дәрілерде кездесетін зат, 75 мг/кг дозасында тышқандардың миында вакуолизация тудырады. Алайда, аналық тышқандарға 120 мг/кг дейінгі бір реттік дозада декстрометорфан гидробромидін (DXM HBr) ауызша бергенде, дозадан кейін 4-6 сағаттан немесе 24-26 сағаттан кейін анықталатын нейротоксикалық өзгерістер байқалмады (аналық тышқандар NMDA антагонистінің нейротоксикациясына көбірек сезімтал). Сондай-ақ, сол зерттеушілер еркек тышқандардың ретросплениалды немесе цингуляттық қабықтарында нейротоксикалық өзгерістердің белгілерін таба алмады, оларға ауызша 400 мг/кг/тәулік DXM HBr немесе аналық тышқандарға ауызша 120 мг/кг/тәулік DXM HBr, екеуі де 30 күн бойы берілді. Карлисс және басқалар (2007) күтілгендей, тәулігіне 9 мг/кг sc (+) MK 801 сутек малеатын 30 күн бойы қолданған тышқандарда вакуоляция анықталды. 30 мг/кг ip дексторфанды еркек тышқандарға енгізген кезде, нейротоксикалық өзгерістер дозадан кейін 30 минуттан кейін ғана байқалды. Адамдарда (әсіресе стоматологияда) қолданылатын жалпы анестетик – азот оксиді де тышқандардың миында вакуолизацияны тудырады, бірақ кері қайтарылмайтын зақымдануға әкелмейді.
In the late 1980s, John Olney, a researcher specializing in excitotoxicity, the phenomenon where persistently high neurotransmitter concentrations damage nerve cells, began to investigate the pharmacology of NMDA receptor antagonists. Other workers had recently begun proposing to use NMDA antagonists PCP, MK 801 (dizocilpine) and ketamine in clinical trials for various psychological effects; but the drugs' current illegality meant that scientists had no record of pharmacological response to guide safe use. Olney and his coworkers discovered that, when they injected rats with PCP, dizocilpine, ketamine, or the addition NMDA antagonist tiletamine, the rat brains rapidly developed cell level vacuolation, a sign of biochemical stress. Within two hours, mitochondria had begun to lyse, and other cytotoxic changes were apparent, peaking at 12 hours following administration. If cells were to recover, they did so within 24 hours, but unrecovered cells went on to neuronal cell death in dissected animals. The regions of the brain that show neuronal death are remarkably restricted, and consist chiefly of the cingulate and retrosplenial cortex. Varying the dosing regimes revealed that the drugs' lesiary potency correlated with their NMDA antagonism (MK 801 > PCP > tiletamine > ketamine). Repeated administration had the same effect as single administration, leading to the conclusion that either the drugs were not cumulatively neurotoxic or that neurotoxicity had already proceeded irreversibly after a single administration. Researcher Roland N. Auer conducted similar studies to look at the correlation between age and sex and the development of NMDA receptor antagonist neurotoxicity in test rats. Older rats experienced a much higher mortality rate after the development of NAT, and female rats were found, at all ages, to have a higher incidence of necrotic (dead) neurons as a result of NAT. Dextromethorphan, a common antitussive often found in cough medicines, has been shown to cause vacuolization in rats' brains when administered at doses of 75 mg/(kg ip). However, oral administration of dextromethorphan hydrobromide (DXM HBr) to female rats in single doses as high as 120 mg/kg did not result in detectable neurotoxic changes at 4–6 hours or 24–26 hours post dose (female rats are more sensitive to NMDA antagonist neurotoxicity). The same researchers also found no evidence of neurotoxic changes in retrosplenial or cingulate cortices of male rats orally administered up to 400 mg/(kg day) DXM HBr or female rats orally administered 120 mg/(kg day) DXM HBr, both for 30 days. Carliss et al. (2007) also found that rats administered 9 mg/(kg day sc) (+) MK 801 hydrogen maleate for 30 days did produce detectable vacuolation as expected. When 30 mg/(kg ip) dextrorphan was administered to male rats, neurotoxic changes were observed only 30 minutes post dose. Nitrous oxide, a common anesthetic for humans (especially in dentistry), has also been shown to cause vacuolization in rats' brains, but caused no irreversible lesions.