Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Нейротоксичность, вызванная некоторыми антагонистами NMDA-рецепторов
Neurotoxicity caused by some NMDA receptor antagonists
Повреждения Олни, также известные как нейротоксичность, вызванная антагонистами NMDA-рецепторов (NAT), – это форма повреждения мозга, характеризующаяся селективной гибелью нейронов, но не глии, наблюдаемая в определенных областях мозга крыс и некоторых других животных моделей, подвергшихся воздействию больших доз психоактивных веществ, ингибирующих нормальную функцию нейронного NMDA-рецептора. Антагонизм NMDA-рецепторов часто встречается в анестезии, а также при некоторых психиатрических методах лечения. Клинические проявления NAT названы в честь Джона Олни, который в 1989 году провел исследование для изучения нейротоксичности, вызванной PCP и родственными препаратами. Неясно, насколько это явление актуально для современной медицины: большинство антагонистов NMDA-рецепторов применяются в сочетании с другими препаратами, снижающими нейротоксичность, и это явление редко наблюдается у людей, злоупотребляющих этими веществами.
Olney's lesions, also known as NMDA receptor antagonist neurotoxicity (NAT), is a form of brain damage consisting of selective death of neurons but not glia, observed in restricted brain regions of rats and certain other animal models exposed to large quantities of psychoactive drugs that inhibit the normal operation of the neuronal NMDA receptor. NMDA antagonism is common in anesthesia, as well as certain psychiatric treatments. The visible signs of NAT are named after John Olney, who conducted a study in 1989 to investigate neurotoxicity caused by PCP and related drugs. It is unclear whether the phenomenon is relevant to the practice of modern medicine: most NMDA antagonists are co administered with other drugs that reduce neurotoxicity, and the phenomenon is only rarely observed in human subjects who abuse the drugs.
Клинические эффекты
Антагонисты NMDA-рецепторов включают лекарственные препараты, назначаемые врачом для терапевтического лечения заболеваний человека, такие как мемантин при болезни Альцгеймера и амантадин при болезни Паркинсона. В анестезиологии многие общие анестетики реализуют свой диссоциативный эффект посредством антагонизма NMDA-рецепторов. Обычно эти анестетики вводятся совместно с положительными аллостерическими модуляторами GABAA-рецепторов для предотвращения возможной нейротоксичности. К препаратам, подавляющим NAT, относятся антихолинергические средства, бензодиазепины, барбитураты и альфа-адренергические агонисты, такие как клонидин. В то же время, совместное применение антагонистов NMDA с α2-адренергическими антагонистами, например йохимбином, теоретически может потенцировать NAT.
NMDA receptor antagonists include physician prescribed drugs for therapeutic treatment of human diseases such as memantine for Alzheimer's disease and amantadine for Parkinson's disease. In anesthesiology, many general anesthetics generate their dissociative effect through NMDA receptor antagonism. These anesthetics are typically administered with positive allosteric GABAA receptor modulators to prevent any neurotoxicity they might cause. Drugs that work to suppress NAT include anticholinergics, benzodiazepines, barbiturates and Alpha adrenergic agonists, such as clonidine. Conversely, coadministration of NMDA antagonists with α 2 adrenergic antagonists, like yohimbine, could theoretically potentiate NAT.
Развитие у крыс
В конце 1980-х годов Джон Олни, исследователь, специализирующийся на экзитотоксичности – явлении, при котором стойко высокие концентрации нейротрансмиттеров повреждают нервные клетки, – начал изучать фармакологию антагонистов NMDA-рецепторов. Другие исследователи недавно предложили использовать антагонисты NMDA, такие как PCP, MK 801 (дизоцилпин) и кетамин, в клинических испытаниях для различных психологических эффектов; однако текущая незаконность этих препаратов означала, что у ученых не было данных о фармакологической реакции, необходимых для обеспечения безопасного применения. Олни и его коллеги обнаружили, что при введении крысам PCP, дизоцилпина, кетамина или тилетамина – еще одного антагониста NMDA – в мозге крыс быстро развивалась вакуолизация на клеточном уровне, что является признаком биохимического стресса. В течение двух часов митохондрии начали разрушаться, и наблюдались другие цитотоксические изменения, достигшие пика через 12 часов после введения. Если клетки восстанавливались, то это происходило в течение 24 часов, но клетки, не поддавшиеся восстановлению, приводили к гибели нейронов у вскрытых животных. Области мозга, где наблюдалась гибель нейронов, были удивительно ограничены и состояли главным образом из поясной и ретросплениальной коры. Изменение режимов дозирования показало, что лезиарная активность препаратов коррелировала с их способностью блокировать NMDA-рецепторы (MK 801 > PCP > тилетамин > кетамин). Повторное введение оказывало тот же эффект, что и однократное, что позволило сделать вывод, что препараты либо не обладают кумулятивной нейротоксичностью, либо нейротоксичность протекает необратимо после однократного введения. Исследователь Роланд Н. Ауэр провел аналогичные исследования, чтобы изучить связь между возрастом, полом и развитием нейротоксичности, вызванной антагонистами NMDA-рецепторов, у лабораторных крыс. У пожилых крыс наблюдался значительно более высокий уровень смертности после развития NAT, а у самок крыс, независимо от возраста, была обнаружена более высокая частота некротических (мертвых) нейронов в результате NAT. Декстрометорфан, распространенное противокашлевое средство, часто содержащееся в лекарствах от кашля, вызывал вакуолизацию в мозге крыс при введении в дозах 75 мг/кг внутрибрюшинно. Однако пероральное введение декстрометорфана гидрохлорида (DXM HBr) самкам крыс в однократных дозах до 120 мг/кг не приводило к обнаруживаемым нейротоксическим изменениям через 4–6 часов или 24–26 часов после дозы (самки крыс более чувствительны к нейротоксичности, вызванной антагонистами NMDA). Те же исследователи также не обнаружили признаков нейротоксических изменений в ретросплениальной или поясной коре у самцов крыс, которым перорально вводили до 400 мг/кг в день DXM HBr, или у самок крыс, которым перорально вводили 120 мг/кг в день DXM HBr, в течение 30 дней. Карлисс и др. (2007) также обнаружили, что у крыс, которым в течение 30 дней вводили 9 мг/кг в сутки подкожно (+) MK 801 гидрогенмалеат, развивалась обнаруживаемая вакуолизация, как и ожидалось. При введении 30 мг/кг внутрибрюшинно декстрорфана самцам крыс нейротоксические изменения наблюдались только через 30 минут после дозы. Окись азота, распространенный анестетик для людей (особенно в стоматологии), также вызывала вакуолизацию в мозге крыс, но не вызывала необратимых поражений.
In the late 1980s, John Olney, a researcher specializing in excitotoxicity, the phenomenon where persistently high neurotransmitter concentrations damage nerve cells, began to investigate the pharmacology of NMDA receptor antagonists. Other workers had recently begun proposing to use NMDA antagonists PCP, MK 801 (dizocilpine) and ketamine in clinical trials for various psychological effects; but the drugs' current illegality meant that scientists had no record of pharmacological response to guide safe use. Olney and his coworkers discovered that, when they injected rats with PCP, dizocilpine, ketamine, or the addition NMDA antagonist tiletamine, the rat brains rapidly developed cell level vacuolation, a sign of biochemical stress. Within two hours, mitochondria had begun to lyse, and other cytotoxic changes were apparent, peaking at 12 hours following administration. If cells were to recover, they did so within 24 hours, but unrecovered cells went on to neuronal cell death in dissected animals. The regions of the brain that show neuronal death are remarkably restricted, and consist chiefly of the cingulate and retrosplenial cortex. Varying the dosing regimes revealed that the drugs' lesiary potency correlated with their NMDA antagonism (MK 801 > PCP > tiletamine > ketamine). Repeated administration had the same effect as single administration, leading to the conclusion that either the drugs were not cumulatively neurotoxic or that neurotoxicity had already proceeded irreversibly after a single administration. Researcher Roland N. Auer conducted similar studies to look at the correlation between age and sex and the development of NMDA receptor antagonist neurotoxicity in test rats. Older rats experienced a much higher mortality rate after the development of NAT, and female rats were found, at all ages, to have a higher incidence of necrotic (dead) neurons as a result of NAT. Dextromethorphan, a common antitussive often found in cough medicines, has been shown to cause vacuolization in rats' brains when administered at doses of 75 mg/(kg ip). However, oral administration of dextromethorphan hydrobromide (DXM HBr) to female rats in single doses as high as 120 mg/kg did not result in detectable neurotoxic changes at 4–6 hours or 24–26 hours post dose (female rats are more sensitive to NMDA antagonist neurotoxicity). The same researchers also found no evidence of neurotoxic changes in retrosplenial or cingulate cortices of male rats orally administered up to 400 mg/(kg day) DXM HBr or female rats orally administered 120 mg/(kg day) DXM HBr, both for 30 days. Carliss et al. (2007) also found that rats administered 9 mg/(kg day sc) (+) MK 801 hydrogen maleate for 30 days did produce detectable vacuolation as expected. When 30 mg/(kg ip) dextrorphan was administered to male rats, neurotoxic changes were observed only 30 minutes post dose. Nitrous oxide, a common anesthetic for humans (especially in dentistry), has also been shown to cause vacuolization in rats' brains, but caused no irreversible lesions.