Фенобарбитал: қолданылуы, әсерлері және ескертулер

Кіріспе

Барбитураттар тобына жататын дәрі-дәрмек.

Қосымша әсерлеріне еңселілік деңгейінің төмендеуі және тыныс алу күшінсіздігі кіреді. Егер емшек беру кезінде қолданылса, нәрестеде ұйқышылдық тудыруы мүмкін. Бауыр немесе бүйрек функциясы нашар болған жағдайда, сондай-ақ егде жастағы адамдарға төмен дозада қолдану ұсынылады. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген.

Медициналық қолданыстар

Фенобарбитал барлық түрдегі ұстамаларды емдеуде қолданылады, бірақ абсенциялық ұстамаларға қатысты емес. Ол ұстамаларды бақылауда фенитоинмен бірдей тиімді, бірақ фенобарбитал нашар қабылданады. Фенобарбитал ішінара басталатын ұстамаларды емдеуде карбамазепинден артық тиімді болуы мүмкін. Карбамазепин жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамаларды емдеуде фенобарбиталдан артық тиімді болуы мүмкін. Оның өте ұзақ белсенді жартылай өмірлік мерзімі (53–118 сағат) кейбір адамдар үшін дозаны күнделікті қабылдау қажеттігін жоққа шығарады, әсіресе доза бірнеше апта немесе ай бойы тұрақтанғаннан кейін және ұстамалар тиімді бақыланатын болса. Статус эпилептикус кезіндегі емдеудің бірінші қадамы – бензодиазепиндер, мысалы, лоразепам, клоназепам, мидазолам немесе диазепам. Егер олар тиімсіз болса, фенитоин қолданылуы мүмкін, ал АҚШ-та фенобарбитал балама ретінде қарастырылады (әсіресе нәрестелерде), бірақ Ұлыбританияда үшінші қадам ретінде ғана қолданылады. Бұдан әрі тиімділік болмаса, емдеудің жалғыз жолы – жансақтау бөлімінде анестезия. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) фенобарбиталды дамып келе жатқан елдерде бірінші қадам ретінде ұсынады және ол онда кеңінен қолданылады. Фенобарбитал жаңа туған нәрестелердің ұстамаларын емдеуде бірінші таңдау болып табылады. Неонатальді ұстамалардың зиянды болуы мүмкін деген алаңдаушылық көптеген дәрігерлерді оларды белсенді түрде емдеуге итермелейді. Дегенмен, мұндай тәсілді қолдайтын сенімді деректер жоқ. Фенобарбитал кейде алкогольдік және бензодиазепин детоксикациясы үшін седативті және құрысуға қарсы қасиеттеріне байланысты қолданылады. Хлордиазепоксид (Либриум) және оксазепам (Серакс) бензодиазепиндері детоксикация үшін фенобарбиталды іріктеуімен алмастырылған. Фенобарбитал ұйқысыздық пен қылықтылыққа көмектеседі.

Басқа қолданыстар

Фенобарбиталдың қасиеттері бензодиазепиндерді күрт тоқтатумен байланысты тремор мен ұстамаларды тиімді азайта алады. Фенобарбитал цитохром P450 индукторы болып табылады және кейбір дәрілердің уыттылығын азайту үшін қолданылады. Фенобарбитал II типті Криглер-Наджар синдромы немесе Гилберт синдромы бар адамдарға билирубиннің конъюгациясына көмектесу үшін кейде төмен дозада тағайындалады. Жаңа туған нәрестелерде жаңа туған балалардың өт жолдарының атризиясы күдікті болған жағдайда, фенобарбитал 99mTc IDA (HIDA; гепатобилиарлы 99mTc имминодиацетик қышқылы) гепатобилиарлық зерттеуіне дайындалу үшін қолданылады, ол атризияны гепатиттен немесе холестаздан ажыратады. Фенобарбитал – өлім жазасын орындау үшін жоғары тазалықта және дозада қолданылатын кең таралған зат. Фенобарбитал жаңа туған нәрестелерде аналық жатырдағы опиоидтарға байланысты абстиненция синдромын емдеу үшін қосымша препарат ретінде қолданылады. Фенобарбитал соңғы сатыдағы науқастарға дәрігердің көмегімен өз өмірін аяқтауға мүмкіндік беру үшін үлкен дозада тағайындалады. Басқа барбитураттар сияқты, фенобарбиталды демалыс мақсатында қолдануға болады, бірақ мұндай жағдайлар салыстырмалы түрде сирек кездеседі. Фотоауыстырылатын аналогтың (DASA барбитал) және фенобарбиталдың синтезі фотофармакологияда зерттеу құралы ретінде қолдану үшін сипатталған. Фенобарбитал циклдік құсу синдромының белгілерін жеңілдету үшін де қолданылуы мүмкін.

Жанама әсерлер

Седация және гипноз – фенобарбиталдың басты жанама әсерлері (кейде олар қажетті әсерлер де болуы мүмкін). Бас айналу, нистагм және атаксия сияқты орталық нерв жүйесіне әсер ету де жиі кездеседі. Егде саяқты пациенттерде бұл қозғыштық пен ұғымсыздыққа, ал балаларда парадоксалдық жоғары белсенділікке алып келуі мүмкін. Фенобарбитал цитохром P450 бауыр ферментін индукциялайды. Ол цитохром P450 транскрипциясын белсендіретін транскрипция факторларының рецепторларымен байланысады, соның салдарынан оның мөлшері мен активтілігі артады. Балаларды емдеу кезінде сақтық таныту қажет. Конвульсияға қарсы препараттардың арасында мінез-құлық бұзылыстары ең көп клоназепам мен фенобарбиталда кездеседі.

Қарсы көрсетілімдер

Барбитураттарды қолдануға қарсы көрсетілімдер: жедел аралық порфирия, кез келген барбитуратқа жоғары сезімталдық, барбитураттарға бұрынғы тәуелділік, ауыр тыныс жеткіліксіздігі (созылмалы обструктивті өкпе ауруы сияқты), ауыр бауыр жеткіліксіздігі, жүктілік және бала емізу. Фенобарбиталдың артық дозасын емдеу көмекші болып табылады және негізінен тыныс жолдарының ашық күйін сақтаудан (эндотрахеальды интубация және жасанды тыныс алу арқылы), брадикардия және гипотонияны түзеуден (қажет болған жағдайда, көктамырлық сұйықтықтармен және вазопрессорлармен) және организмнен мүмкіндігінше көп дәріні шығарудан тұрады. Өте үлкен дозаларда, көп дозалы белсендірілген көмір емдеудің маңызды бөлігі болып табылады, себебі дәрі энтерогепатикалық айналымға түседі. Зәрдің сілтіленуі (натрий бикарбонаты арқылы жүзеге асырылады) бүйрек арқылы шығарылуын жақсартады. Гемодиализ фенобарбиталды организмнен шығаруға тиімді және оның жартылай ыдырау кезеңін 90%-ға дейін қысқартуы мүмкін.

Әрекет ету механизмі

Фенобарбитал – ГАБАА рецепторларының субъединицаларымен өзара әрекеттесу арқылы хлорид иондық каналының ашық тұру уақытын ұзартатын аллостерикалық модулятор. Осы әрекеті арқылы фенобарбитал хлорид иондарының нейронға ағынын күшейтеді, бұл постсинаптикалық нейронның қозғыштығын азайтады. Бұл постсинаптикалық мембрананы гиперполяризациялау постсинаптикалық нейронның жалпы қоздыру қасиеттерін төмендетуге алып келеді. Нейронды деполяризациялауды қиындату арқылы постсинаптикалық нейронның әрекет потенциалының шегі жоғарылайды. Фенобарбитал осы гиперполяризацияны іске асыру үшін ГАМҚ-ны стимуляциялайды. Сонымен қатар, қоздырғыш глутамат сигналдарын тікелей тоқтату барбитураттарда байқалатын ұйықтауға/құрысуға қарсы әсерге де үлес қосады деп саналады.

Фармакокинетика

Фенобарбиталдың ауыз арқылы сіңірілуі шамамен 90% құрайды. Плазмадағы ең жоғары концентрация (Cmax) ауызбен қабылдағаннан кейін 8-12 сағат ішінде жетеді. Бұл – қолданылу мерзімі ең ұзақ барбитураттардың бірі, ол организмде өте ұзақ сақталады (жартылай ыдырау мерзімі 2-ден 7 күнге дейін) және ақуызбен байланысы өте төмен (20-45%). Фенобарбитал бауырда негізінен гидроксилдену және глюкуронидтеу арқылы метаболизденеді, сондай-ақ цитохром P450 жүйесінің көптеген изоферменттерін индукциялайды. Фенобарбитал цитохром P450 2B6 (CYP2B6) изоферментін CAR/RXR ядролық рецептор гетеродимері арқылы ерекше түрде индукциялайды. Ол негізінен бүйректер арқылы шығарылады.

Ветеринариялық мақсаттар

Фенобарбитал – иттер мен мысықтарда эпилепсияны емдеуге арналған бірінші қатарлы таңдаулы дәрілердің бірі. Бұл препарат сондай-ақ, бензодиазепинмен емдеу нәтиже бермеген немесе қарсы көрсетілген жағдайларда жылқылардағы ұстамаларды емдеу үшін де қолданылуы мүмкін.

Тарих

Барбитураттардан жасалған алғашқы препарат – барбитал 1902 жылы неміс химиктері Эмиль Фишер мен Йозеф фон Меринг синтездеп шығарды. Bayer et comp. компаниясы 1904 жылы Фишер бірнеше дәрі-дәрмектерді, соның ішінде фенобарбиталды синтездеді. Фенобарбитал 1912 жылы дәрілік компания Bayer компаниясы Luminal бренді ретінде нарыққа шығарды. Ол 1960 жылдары бензодиазепиндер енгізілгенге дейін жиі тағайындалатын седатив және гипноздық дәрі болып қала берді. Фенобарбиталдың ұйқыға салатын, тыныштандыратын және гипноздық қасиеттері 1912 жылы жақсы белгілі болды, бірақ ол әлі де тиімді конвульсияға қарсы препарат ретінде танылмаған. Жас дәрігер Альфред Хауптманн оны эпилепсиямен ауыратын науқастарына транквилизатор ретінде берді және олардың ұстамалары дәріге бейім екенін анықтады. Хауптманн пациенттерін ұзақ уақыт бойы мұқият зерттеді. Бұл науқастардың көпшілігі сол кездегі жалғыз тиімді препаратты, бромды, қолданған, оның жағымсыз әсерлері өте жаман, ал тиімділігі шектеулі. Фенобарбиталмен емделгенде олардың эпилепсиясы едәуір жақсарды: ең нашар пациенттерде сейілулер азайды және жеңілдеді, ал кейбір пациенттерде сейілулер болмады. Бұған қоса, олардың денсаулығы мен психикасы бромды тағамнан алып тастағаннан кейін жақсарды. Эпилепсияның ауырлығынан ауруханаға жатқызылған науқастар жұмыстан шығып, кейде жұмысқа кірісе алды. Хауптманн оның ұстамаларды тоқтатудағы тиімділігі пациенттерде жинақталуға әкелуі мүмкін деген қауіптерді жоққа шығарды. Ол күткендей, препаратты тоқтату ұстамалардың жиілігін арттырды – бұл ем емес. Бұл препарат тез арада алғашқы кеңінен тиімді конвульсияға қарсы препарат ретінде қабылданды, бірақ Бірінші дүниежүзілік соғыс оны АҚШ-та енгізуді кешіктірді. 1939 жылы неміс отбасы Адольф Гитлерден мүгедек баласын өлтіруді сұрады; Гитлер өз дәрігерін оны тексеруге жібергеннен кейін бес айлық балаға Luminal өлтіру дозасы берілді. Бірнеше күннен кейін Гитлердің кеңсесіне 15 психиатр шақырылып, оларға жасырын түрде эвтаназия жасауды тапсырды. 1940 жылы Германияның Ансбах қаласында 50 ақыл-ой қабілеті нашар балаға Luminal дәрісін құйып, өлтірді. 1988 жылы олардың есіне Феухтвангер-Штрассе 38-дегі жергілікті ауруханада тақта орнатылды, бірақ жаңа тақтада науқастардың барбитураттар арқылы өлтірілгені туралы айтылмаған. Luminal нацистердің балаларды эвтаназиялау бағдарламасында кем дегенде 1943 жылға дейін қолданылған. Фенобарбитал жаңа туған нәрестелердің сарысы үшін, бауыр метаболизмін көбейтіп, билирубин деңгейін төмендету арқылы қолданылды. 1950 жылдары фототерапия анықталып, стандартты емге айналды. Фенобарбитал 25 жылдан астам уақыт бойы қызбалы ұстамалар кезінде профилактикалық емдеу ретінде қолданылды. Қайталанатын қызбалы ұстамалар алдын алуда тиімді ем болғанымен, ол науқастың нәтижелеріне немесе эпилепсияға шалдығу қаупіне оң әсер етпеді. Жай қызбалы ұстамалардағы антиконвульсивті профилактикамен емдеу ұсынылмайды.

The first barbiturate drug, barbital, was synthesized in 1902 by German chemists Emil Fischer and Joseph von Mering and was first marketed as Veronal by Friedr. Bayer et comp. By 1904, several related drugs, including phenobarbital, had been synthesized by Fischer. Phenobarbital was brought to market in 1912 by the drug company Bayer as the brand Luminal. It remained a commonly prescribed sedative and hypnotic until the introduction of benzodiazepines in the 1960s. Phenobarbital's soporific, sedative and hypnotic properties were well known in 1912, but it was not yet known to be an effective anti convulsant. The young doctor Alfred Hauptmann gave it to his epilepsy patients as a tranquilizer and discovered their seizures were susceptible to the drug. Hauptmann performed a careful study of his patients over an extended period. Most of these patients were using the only effective drug then available, bromide, which had terrible side effects and limited efficacy. On phenobarbital, their epilepsy was much improved: The worst patients had fewer and lighter seizures and some patients became seizure free. In addition, they improved physically and mentally as bromides were removed from their regimen. Patients who had been institutionalised due to the severity of their epilepsy were able to leave and, in some cases, resume employment. Hauptmann dismissed concerns that its effectiveness in stalling seizures could lead to patients developing a build up that needed to be "discharged". As he expected, withdrawal of the drug led to an increase in seizure frequency – it was not a cure. The drug was quickly adopted as the first widely effective anti convulsant, though World War I delayed its introduction in the U. S.

In 1939, a German family asked Adolf Hitler to have their disabled son killed; the five month old boy was given a lethal dose of Luminal after Hitler sent his own doctor to examine him. A few days later 15 psychiatrists were summoned to Hitler's Chancellery and directed to commence a clandestine program of involuntary euthanasia. In 1940, at a clinic in Ansbach, Germany, around 50 intellectually disabled children were injected with Luminal and killed that way. A plaque was erected in their memory in 1988 in the local hospital at Feuchtwanger Strasse 38, although a newer plaque does not mention that patients were killed using barbiturates on site. Luminal was used in the Nazi children's euthanasia program until at least 1943. Phenobarbital was used to treat neonatal jaundice by increasing liver metabolism and thus lowering bilirubin levels. In the 1950s, phototherapy was discovered, and became the standard treatment. Phenobarbital was used for over 25 years as prophylaxis in the treatment of febrile seizures. Although an effective treatment in preventing recurrent febrile seizures, it had no positive effect on patient outcome or risk of developing epilepsy. The treatment of simple febrile seizures with anticonvulsant prophylaxis is no longer recommended.

Аттар

Фенобарбитал – халықаралық бейімделген атауы (INN), ал фенобарбитон – британдық бейімделген атауы (BAN).

Синтез

Барбитуратты препараттар диэтилмалонаттың туындысы мен мочевинаның арасында күшті негіздің қатысуымен конденсация реакциялары арқылы алынады. Фенобарбитал синтезі де осы жалпы әдісті қолданады, бірақ бұл малонат туындысын алу тәсілімен ерекшеленеді. Бұл айырмашылықтың себебі арил галоидтарының, әдетте, алифалық органосульфаттар немесе галокарбондар сияқты, малондық эфир синтезінде нуклеофилдік алмастырудан өтпеуі. Химиялық реактивтіліктің жоқтығын жою үшін бензил цианиді бастапқы материал ретінде пайдаланатын екі басым синтетикалық тәсіл әзірленді: Бұл әдістердің біріншісі бензил цианиді Пиннер реакциясынан тұрады, ол фенилацетил қышқылының этил эфирін береді. Кейіннен, бұл эфир диэтил оксалатты пайдаланып, Клейзеннің қиылысты конденсациясына ұшырайды, нәтижесінде фенилксобутандио қышқылының диэтил эфирі пайда болады. Қыздырғанда бұл аралық зат көміртек оксидін оңай жоғалтады, диэтил фенилмалонатты береді. Этилбромидті пайдаланып малондық эфир синтезі α-фенил-α-этилмалондық эфирін қалыптастырады. Соңында, мочевинамен конденсация реакциясы фенобарбитал береді. Этилбромидті қолдана отырып, осы эфирді алкилдеу нитрил анионының аралық бөлігі арқылы α-фенил-α-этилцианоацетил эфирін алуға мүмкіндік береді. Бұл өнім одан әрі уреямен конденсацияланғаннан кейін 4-иминодериватына айналады. Соңында алынған өнімнің қышқылдық гидролизі фенобарбитал береді. Диэтил-2-этил-2-фенилмалонатты және мочевинаны негізге ала отырып, жаңа синтетикалық жол сипатталды. Фенобарбитон/фенобарбитал субтерапиялық дозаларда болады, олар эфедрин таблеткаларының қасақана артық дозалаудан туындаған гиперстимуляциясы мен ықтимал ұстап алуларына қарсы тиімді дозаны құрайды, бұл препараттар қазір федералды және штаттық деңгейде реттеледі: шектеулі OTC дәрісі және/немесе бақыланатын прекурсор, бақылаусыз, бірақ бақылау/шектеу қойылған рецепт бойынша берілетін дәрі және бақыланатын прекурсор, II, III, IV немесе V тізімдегі рецепт бойынша ғана бақыланатын зат және бақыланатын прекурсор, немесе V тізім (фармацевт оны сатудан бас тартуға құқылы, сонымен қатар фототөлтема және тізімге қол қою қажет) Наркотиксіз/бақылаусыз OTC дәрісі.

Barbiturate drugs are obtained via condensation reactions between a derivative of diethyl malonate and urea in the presence of a strong base. The synthesis of phenobarbital uses this common approach as well but differs in the way in which this malonate derivative is obtained. The reason for this difference is due to the fact that aryl halides do not typically undergo nucleophilic substitution in Malonic ester synthesis in the same way as aliphatic organosulfates or halocarbons do. To overcome this lack of chemical reactivity two dominant synthetic approaches using benzyl cyanide as a starting material have been developed:

The first of these methods consists of a Pinner reaction of benzyl cyanide, giving phenylacetic acid ethyl ester. Subsequently, this ester undergoes cross Claisen condensation using diethyl oxalate, giving diethyl ester of phenyloxobutandioic acid. Upon heating this intermediate easily loses carbon monoxide, yielding diethyl phenylmalonate. Malonic ester synthesis using ethyl bromide leads to the formation of α phenyl α ethylmalonic ester. Finally, a condensation reaction with urea gives phenobarbital. Alkylation of this ester using ethyl bromide proceeds via a nitrile anion intermediate to give the α phenyl α ethylcyanoacetic ester. This product is then further converted into the 4 iminoderivative upon condensation with urea. Finally acidic hydrolysis of the resulting product gives phenobarbital. A new synthetic route based on diethyl 2 ethyl 2 phenylmalonate and urea has been described. The phenobarbitone/phenobarbital exists in subtherapeutic doses which add up to an effective dose to counter the overstimulation and possible seizures from a deliberate overdose in ephedrine tablets for asthma, which are now regulated at the federal and state level as: a restricted OTC medicine and/or watched precursor, uncontrolled but watched/restricted prescription drug & watched precursor, a Schedule II, III, IV, or V prescription only controlled substance & watched precursor, or a Schedule V (which also has possible regulations at the county/parish, town, city, or district as well aside from the fact that the pharmacist can also choose not to sell it, and photo ID and signing a register is required) exempt Non Narcotic restricted/watched OTC medicine.

Таңдалған дозадан артық

1970 жылы 29 қарашада Норвегияның Берген қаласында Isdal Woman деп аталатын құпия әйелдің денесі табылды. Оның өлімі күйік, фенобарбитал және көміртек монооксидімен уланудың салдарынан болды; оның өлімі туралы көптеген теориялар айтылды және ол тыңшы болуы мүмкін деген болжам бар. Британдық ветеринар Дональд Синклер, Джеймс Эрриоттың "Барлық жаратылыстар ұлы да, кішкентай да" кітап сериясындағы Сигфрид Фарнон кейіпкері ретінде әйгілі, 84 жасында өзіне фенобарбиталдың көп мөлшерін егу арқылы өз-өзіне қол жұмсады. Активист Эбби Хоффман да 1989 жылдың 12 сәуірінде алкогольмен бірге фенобарбитал ішіп, өз-өзіне қол жұмсады; оның денесінен аутопсия кезінде шамамен 150 таблетканың қалдықтары табылды. 1997 жылдың наурыз айында "Аспан қақпасы" НЛО культінің 39 мүшесі фенобарбитал мен водканың өлімге әкелетін дозасын ішіп, шетелдік ғарыш кемесіне өтуді үміттеніп, "өлмекке жатып" жаппай өз-өзіне қол жұмсады.