Введение

Лекарственные препараты барбитуратного типа.

Побочные эффекты включают снижение уровня сознания и уменьшение дыхательных усилий. При применении в период грудного вскармливания может вызывать сонливость у ребенка. Пациентам с нарушением функции печени или почек, а также пожилым людям рекомендуется снижение дозы. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Медицинское применение

Фенобарбитал используется для лечения всех типов судорог, за исключением абсансов. Он не менее эффективен в контроле судорог, чем фенитоин, но фенобарбитал переносится хуже. Фенобарбитал может представлять клиническое преимущество по сравнению с карбамазепином при лечении парциальных судорог. Карбамазепин может представлять клиническое преимущество по сравнению с фенобарбиталом при генерализованных тонико-клонических судорогах. Его очень длительный период полувыведения (53–118 часов) означает, что для некоторых пациентов прием доз не требуется ежедневно, особенно после стабилизации дозы в течение нескольких недель или месяцев, когда судороги эффективно контролируются. Препаратами первой линии для лечения эпилептического статуса являются бензодиазепины, такие как лоразепам, клоназепам, мидазолам или диазепам. В случае их неэффективности может быть использован фенитоин, при этом фенобарбитал является альтернативой в США (предпочтительным у младенцев), но используется только в качестве терапии третьей линии в Великобритании. Если и это не помогает, единственным методом лечения является анестезия в отделении интенсивной терапии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует фенобарбитал в качестве препарата первой линии в развивающихся странах, где он широко используется. Фенобарбитал является препаратом выбора для лечения судорог у новорожденных. Опасения по поводу потенциального вреда, который могут причинить сами судороги у новорожденных, заставляют большинство врачей проводить агрессивное лечение. Однако надежных доказательств в поддержку такого подхода нет. Фенобарбитал иногда используется для детоксикации при алкоголизме и бензодиазепиновой зависимости благодаря своим седативным и противосудорожным свойствам. Бензодиазепины хлордиазепоксид (Librium) и оксазепам (Serax) в значительной степени заменили фенобарбитал в качестве средств для детоксикации. Фенобарбитал полезен при бессоннице и тревоге.

Другие применения

Фенобарбитал способен эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с резким прекращением приема бензодиазепинов. Фенобарбитал является индуктором цитохрома P450 и используется для снижения токсичности некоторых лекарственных препаратов. Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах для облегчения конъюгации билирубина у пациентов с синдромом Криглера-Наджара II типа или с синдромом Жильбера. У младенцев с подозрением на неонатальную атрезию желчных путей фенобарбитал используется для подготовки к гепатобилиарному исследованию с использованием 99mTc-IDA (HIDA; 99mTc-иминодиацетиновая кислота), позволяющему дифференцировать атрезию от гепатита или холестаза. Фенобарбитал широко используется в качестве препарата высокой чистоты и дозировки для летальной инъекции. Фенобарбитал применяется в качестве вспомогательного средства для лечения новорожденных с неонатальным абстинентным синдромом – состоянием, характеризующимся симптомами отмены после воздействия опиоидов на плод во время беременности. В высоких дозах фенобарбитал назначают пациентам с неизлечимыми заболеваниями, чтобы дать им возможность покончить с жизнью при помощи врача. Как и другие барбитураты, фенобарбитал может использоваться в рекреационных целях, однако это встречается относительно редко. Синтез фотопереключаемого аналога (DASA-барбитурата) и фенобарбитала описан для использования в качестве исследовательского соединения в фотофармакологии. Фенобарбитал также может применяться для облегчения симптомов циклической рвоты.

Побочные эффекты

Седация и гипноз – основные побочные эффекты (иногда они также являются желаемыми эффектами) фенобарбитала. Также часто наблюдаются эффекты на центральную нервную систему, такие как головокружение, нистагм и атаксия. У пожилых пациентов он может вызывать возбуждение и спутанность сознания, а у детей – парадоксальную гиперактивность. Фенобарбитал является индуктором печеночных ферментов цитохрома P450. Он связывается с рецепторами транскрипционных факторов, которые активируют транскрипцию цитохрома P450, тем самым увеличивая его количество и, следовательно, активность. С осторожностью применять у детей. Среди противосудорожных препаратов поведенческие расстройства наиболее часто возникают при применении клоназепама и фенобарбитала.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению фенобарбитала являются острая перемежающаяся порфирия, повышенная чувствительность к любым барбитуратам, ранее существовавшая зависимость от барбитуратов, тяжелая дыхательная недостаточность (например, при хронической обструктивной болезни легких), тяжелая печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью. Лечение передозировки фенобарбиталом – симптоматическое и включает в себя поддержание проходимости дыхательных путей (путем эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких), коррекцию брадикардии и гипотензии (при необходимости – внутривенными жидкостями и вазопрессорами), а также удаление максимально возможного количества препарата из организма. При очень больших передозировках многократное применение активированного угля является основным методом лечения, поскольку препарат подвергается энтерогепатической рециркуляции. Алкализация мочи (достигается с помощью бикарбоната натрия) усиливает почечную экскрецию. Гемодиализ эффективен для удаления фенобарбитала из организма и может сократить период полувыведения препарата до 90%.

Механизм действия

Фенобарбитал является аллостерическим модулятором, который увеличивает продолжительность открытия хлоридного ионного канала, взаимодействуя с субъединицами ГАМК-А рецептора. Благодаря этому фенобарбитал усиливает приток ионов хлора в нейрон, что снижает возбудимость постсинаптического нейрона. Гиперполяризация постсинаптической мембраны приводит к уменьшению общей возбуждающей активности постсинаптического нейрона. Усложняя деполяризацию нейрона, фенобарбитал повышает порог возникновения потенциала действия постсинаптического нейрона. Фенобарбитал стимулирует ГАМК для достижения этой гиперполяризации. Также считается, что прямая блокада возбуждающей глутаматной передачи вносит вклад в гипнотический/противосудорожный эффект, наблюдаемый при использовании барбитуратов.

Фармакокинетика

Фенобарбитал имеет пероральную биодоступность около 90%. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 8–12 часов после перорального приема. Это один из барбитуратов с наиболее длительным действием – он остается в организме в течение очень продолжительного времени (период полувыведения составляет от двух до семи дней) и характеризуется очень низким связыванием с белками (20–45%). Фенобарбитал метаболизируется в печени, главным образом посредством гидроксилирования и глюкуронидации, и индуцирует многие изоферменты системы цитохрома P450. Цитохром P450 2B6 (CYP2B6) индуцируется фенобарбиталом специфически через ядерный рецепторный гетеродимер CAR/RXR. Выводится преимущественно почками.

Ветеринарное применение

Фенобарбитал – один из препаратов первого выбора для лечения эпилепсии у собак и кошек. Он также может применяться для купирования судорог у лошадей, если лечение бензодиазепинами оказалось неэффективным или противопоказано.

История

Первый барбитуратный препарат, барбитал, был синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Меренгом и впервые поступил в продажу под названием Veronal компанией Friedr. Bayer et comp. (Байер и компания). К 1904 году Фишером были синтезированы несколько родственных препаратов, включая фенобарбитал. Фенобарбитал был выведен на рынок в 1912 году фармацевтической компанией Bayer под торговой маркой Luminal. Он оставался широко назначаемым седативным и гипнотическим средством до появления бензодиазепинов в 1960-х годах. Снотворные, седативные и гипнотические свойства фенобарбитала были хорошо известны в 1912 году, но его эффективность в качестве противосудорожного средства еще не была установлена. Молодой врач Альфред Гауптманн давал его своим пациентам с эпилепсией в качестве транквилизатора и обнаружил, что их приступы поддавались лечению этим препаратом. Гауптманн тщательно изучал своих пациентов в течение длительного периода времени. Большинство из этих пациентов принимали единственный доступный в то время эффективный препарат – бромид, который вызывал ужасные побочные эффекты и имел ограниченную эффективность. При приеме фенобарбитала состояние их эпилепсии значительно улучшилось: у наиболее тяжелобольных пациентов приступы стали реже и легче, а некоторые полностью избавились от них. Кроме того, они улучшили свое физическое и психическое состояние после отмены бромидов. Пациенты, ранее находившиеся в психиатрических лечебницах из-за тяжести эпилепсии, смогли вернуться к нормальной жизни и в некоторых случаях возобновить трудовую деятельность. Гауптман отверг опасения, что эффективность препарата в подавлении приступов может привести к накоплению, требующему "разрядки". Как и ожидалось, отмена препарата привела к увеличению частоты приступов – это не было исцелением. Вскоре препарат был принят на вооружение как первый широкоэффективный противосудорожный препарат, хотя Первая мировая война задержала его внедрение в США.

В 1939 году немецкая семья попросила Адольфа Гитлера приказать убить их ребенка-инвалида; пятимесячному мальчику была введена смертельная доза Luminal после того, как Гитлер направил своего личного врача для осмотра. Через несколько дней 15 психиатров были вызваны в рейхсканцелярию Гитлера и получили указание начать тайную программу принудительной эвтаназии. В 1940 году в клинике в Ансбахе, Германия, около 50 детей с интеллектуальными нарушениями были инъецированы Luminal и убиты таким образом. В их память в 1988 году в местной больнице по адресу Фёхтвангер-Штрассе, 38 была установлена мемориальная доска, хотя на более новой доске не упоминается, что пациенты были убиты с использованием барбитуратов на месте. Luminal использовался в нацистской программе эвтаназии детей как минимум до 1943 года. Фенобарбитал использовался для лечения неонатальной желтухи путем увеличения метаболизма печени и, следовательно, снижения уровня билирубина. В 1950-х годах была открыта фототерапия, которая стала стандартным методом лечения. Фенобарбитал более 25 лет использовался в качестве профилактики при лечении фебрильных судорог. Хотя это эффективное средство для предотвращения рецидивирующих фебрильных судорог, оно не оказывало положительного влияния на исход для пациента или риск развития эпилепсии. Профилактика простых фебрильных судорог противосудорожными препаратами больше не рекомендуется.

Имена

Фенобарбитал — международное непатентованное наименование (МНН), а фенобарбитон — торговое наименование (ТН).

Синтез

Барбитураты получают путем конденсации производного диэтилмалоната с мочевиной в присутствии сильного основания. Синтез фенобарбитала также использует этот общий подход, но отличается способом получения данного малонатного производного. Это различие обусловлено тем, что арилгалогениды обычно не вступают в реакцию нуклеофильного замещения в синтезе малоновых эфиров так же, как алифатические органосульфаты или галоуглеводороды. Для преодоления этой низкой химической реакционной способности были разработаны два основных синтетических подхода с использованием цианистого бензила в качестве исходного материала: первый из этих методов заключается в проведении реакции Пиннера с цианистым бензилом, в результате чего образуется этиловый эфир фенилуксусной кислоты. Затем этот эфир подвергается перекрестной конденсации Клайзена с диэтилоксалатом, образуя диэтиловый эфир фенилоксалоуксусной кислоты. При нагревании этот промежуточный продукт легко теряет монооксид углерода, образуя диэтилфенилмалонат. Синтез малонового эфира с использованием этилбромида приводит к образованию α-фенил-α-этилмалонового эфира. В конечном итоге, реакция конденсации с мочевиной дает фенобарбитал. Алкилирование этого эфира этилбромидом происходит через промежуточный нитрил-анион, образуя α-фенил-α-этилцианоацетатный эфир. Этот продукт затем дополнительно превращается в 4-иминопроизводное при конденсации с мочевиной. Наконец, кислотный гидролиз полученного продукта дает фенобарбитал. Описан новый синтетический путь на основе диэтил-2-этил-2-фенилмалоната и мочевины. Фенобарбитон/фенобарбитал существует в субтерапевтических дозах, которые в сумме составляют эффективную дозу для купирования перестимуляции и возможных судорог, вызванных преднамеренной передозировкой таблеток эфедрина, применяемых при астме, которые теперь регулируются на федеральном и региональном уровнях как: ограниченный безрецептурный препарат и/или контролируемый прекурсор, неконтролируемый, но контролируемый/ограниченный рецептурный препарат и контролируемый прекурсор, препарат, отнесенный к Списку II, III, IV или V, подлежащий рецептурному отпуску и контролируемый прекурсор, или препарат, отнесенный к Списку V (который также может иметь дополнительные правила на уровне округа/прихода, города или района, помимо того, что фармацевт может отказаться от продажи, и требуется предъявление удостоверения личности и подпись в журнале) – освобожденный от ограничений безрецептурный препарат, не являющийся наркотическим.

Избранные случаи передозировки

Таинственная женщина, известная как «Женщина из Исдала», была найдена мертвой в Бергене, Норвегия, 29 ноября 1970 года. Ее смерть наступила в результате сочетания ожогов, фенобарбитала и отравления угарным газом; было выдвинуто множество теорий о ее смерти, и существует мнение, что она могла быть шпионом. Британский ветеринар Дональд Синклер, более известный как персонаж Зигфрид Фарнон из серии книг Джеймса Эрриота «Все существа большие и малые», покончил с собой в возрасте 84 лет, сделав себе инъекцию смертельной дозы фенобарбитала. Активист Эбби Хоффман также покончил с собой, приняв фенобарбитал в сочетании с алкоголем 12 апреля 1989 года; при вскрытии в его организме были обнаружены остатки примерно 150 таблеток. Тридцать девять членов культа НЛО «Небесные врата» совершили массовое самоубийство в марте 1997 года, выпив смертельную дозу фенобарбитала и водки «и затем легли умирать», надеясь попасть на борт инопланетного космического корабля.